Genetski putevi objašnjavaju zašto neki ljudi rastu visoki, a drugi ostaju niski

Genetski putevi objašnjavaju zašto neki ljudi rastu visoki, a drugi ostaju niski

Od patuljastog stražara do obraslog, znanstvenici otkrivaju složeni genetski plan koji određuje koliko ćemo visoki - ili niski - rasti.

Pregledni članak objavljen u časopisuNature Reviews GeneticsPruža detaljan pregled rijetkih i uobičajenih genetskih čimbenika koji pridonose ljudskoj visini.

pozadina

Ljudska visina je poligenska osobina određena kombiniranim učinkom više gena, od kojih svaki pridonosi ukupnom fenotipu. Poput ostalih poligenskih svojstava poput boje kože, na visinu također mogu utjecati okolišni čimbenici poput prehrane, zdravstvenog stanja u djetinjstvu i cjelokupnog načina života.

Isti gen može igrati "dobar policajac, loš policajac"—dok funkcionalne varijante FGFR3 uzrokuju ahondroplaziju, smanjena aktivnost FGFR3 povezana je s CatSHL sindromom, koji karakteriziraju abnormalno dugi udovi i visok stas.

Nedavni dokazi iz studija blizanaca pokazuju da genetski sastav doprinosi do 90% veličine jedinke, iako uobičajene varijante studija povezanosti genoma (GWAS) pokazuju da je objašnjeno ~80% nasljednosti. Kod monogenih bolesti uzrokovanih mutacijama u jednom genu, visina može biti ozbiljno pogođena varijantama jednog gena, često uzrokujući ozbiljne promjene u stasu u usporedbi s prosjekom populacije.

Bilo kakva indukcija ili smanjenje ljudske visine u usporedbi s prosjekom populacije povezano je s promijenjenim rizikom od raka i kardiometaboličkih bolesti. Utvrđeno je da ljudi koji su viši od prosjeka populacije imaju povećan rizik od raka. Niži ljudi imaju povećan rizik od koronarne bolesti srca i dijabetesa.

Ova opažanja naglašavaju važnost dešifriranja genetske arhitekture ljudske visine za razumijevanje njezine kliničke važnosti. Ovaj pregledni članak imao je za cilj sažeti genetski doprinos ljudskoj visini iz monogenih i poligenih studija.

Monogena stanja vezana uz ljudsku visinu

Promjena rasta karakterizirana je kao klinička značajka u nekoliko monogenih poremećaja. Takvu promjenu rasta obično uzrokuju patogene varijante u genima povezanim s regulacijom uzdužnog rasta.

Njihova veličina može ovisiti o opskurnom proteinu za popravak DNA - varijante u ATR-u, najpoznatije po popravljanju pogrešaka replikacije, uzrokuju Seckelov sindrom ometanjem prenatalnog rasta disfunkcijom centrosoma.

Sindromske bolesti (koje imaju dodatne kliničke značajke osim visine) koje uzrokuju nizak rast (medicinski nazvan patuljasti rast kada je visina odrasle osobe <147 cm) uključuju skeletnu displaziju, koju karakteriziraju abnormalnosti u formiranju, rastu ili održavanju ljudskog kostura. Većina genetskih varijanti povezanih s skeletnom displazijom ispoljava svoje primarne učinke regulacijom naniže proliferacije ili hipertrofije hondrocita ploča rasta (fizisa) (stanica odgovornih za stvaranje hrskavice).

Na primjer, rekurentna funkcionalna varijanta u genu FGFR3 (P.gly380ARG) uzrokuje ahondroplaziju, najčešću skeletnu displaziju. Varijante u genima koji predstavljaju uobičajene komponente signalnog puta hormona rasta (npr. hormon rasta aktivira receptor hormona rasta, što zauzvrat dovodi do sinteze faktora rasta sličnih inzulinu (IGF) i pomoćnih proteina. Na ploči rasta, IGF služe kao endokrini čimbenici za aktivaciju proliferacijskih putova.

Patogene varijante u nekoliko signalnih putova povezanih s homeostazom ploče rasta kostura, uključujući put transformirajućeg faktora rasta-β (TGFβ) koštanog morfometrijskog proteina (BMP), put atrijalnog natriuretskog peptidnog receptora 2 (NPR2) i put mutireoidnog hormona (PTH1R), identificirani su kao glavni putevi hormona (PTH1R). Smetnje.

Primordijalni patuljasti rast je skupina genetskih poremećaja karakteriziranih teškim zastojem u rastu koji počinje prije rođenja i nastavlja se tijekom života. Varijante gubitka funkcije u genima kao što su PCNT (koji kodira pericentrin), CEP152 i ORC1 ometaju funkciju centrosoma ili replikaciju DNK, što rezultira podtipom poznatim kao mikrocefalički osteodisplastični primordijalni Zwarkus patuljasti-patuljasti-patuljasti-patuljasti.

Genetski uzroci visokog rasta

Prekomjerni rast nije uvijek lak - kod Sotosovog sindroma, mutacije NSD1 ne samo da povećavaju visinu - one pokreću uznapredovalu starost kostiju i različite crte lica kroz nereguliranu metilaciju H3K36.

Što se tiče genetskih uzroka visokog stasa i pretjeranog rasta, postojeći dokazi naglašavaju ulogu proteina izvanstaničnog matriksa i povezanih signalnih molekula u homeostazi rasta. Marfanov sindrom, uzrokovan mutacijama FBN1, karakterizira visok stas, zapuštenost zglobova i kardiovaskularne komplikacije. Nedostatak fibrilina-1 zbog mutacija u genu FBN1 može dovesti do oštećenja perihondrija (vezivnog tkiva koje prekriva hrskavicu), što zauzvrat može dovesti do produljenja kostiju.

Simpson-Golabi-Behmel sindrom je X-burning poremećaj prekomjernog rasta karakteriziran visokim stasom. Varijante gubitka funkcije u genima GPC3 i GPC4, koji kodiraju proteine ​​glipikan 3, odnosno glipikan 4, identificirane su kao uzročni čimbenici. Glypican 3 i Glypican 4 vežu se za plazma membranu i reguliraju Wnt, BMP i FGF signalne putove povezane s rastom kostiju.

Poligeni doprinose ljudskoj visini

Ljudska visina visoko je nasljedna osobina, a GWAS je identificirao 12 111 uobičajenih varijanti, uglavnom u populacijama europskog podrijetla, što objašnjava ~50% nasljednosti. Testovi opterećenja rijetkim varijantama, analizirani u Genebassbrowseru povezanom s biobankom UK-a, identificirali su 78 gena (uključujući 18 monogenih gena za rast kostura) u kojima su agregatne varijante gubitka funkcije značajno povezane s visinom. Većina preostale nasljednosti može se objasniti poligenim rijetkim varijantama ili drugim nasljednim čimbenicima, sa samo malom količinom nasljednosti koja se odnosi na vrlo rijetke monogene varijante.

Nedavne studije sekvenciranja cijelog genoma identificirale su rijetke nekodirajuće varijante u nekoliko lokusa koji utječu na visinu. Studije mikromreža genotipa niskofrekventnih varijanti cijelog egzoma identificirale su rijetke missense ili varijante gubitka funkcije povezane s nadmorskom visinom, uključujući nekoliko gena koji leže u pozadini monogenih poremećaja (npr. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Staze regulacije visine i dvosmjerni učinci

Zašto neke obitelji imaju "dobre" kosti? – Suptilne Acan varijante proizvode "skrivenu" skeletnu displaziju u kojoj se nizak rast čini izoliranim, ali proizlazi iz poremećene formacije predloška hrskavice.

Identificirano je nekoliko putova koji su povezani s povećanim i smanjenim razinama ovisno o promijenjenim funkcijama uključenih proteina. Na primjer, varijante s gubitkom funkcije DNMT3A uzrokuju Tatton-Brown-Rahmanov sindrom prekomjernog rasta, dok varijante s gubitkom funkcije u istom genu dovode do mikrocefalnog patuljastog rasta. Epigenetski regulatori kao što su podjedinice Polycomb repressive complex 2 (PRC2) (EED, Suz12, EZH2) i histon metiltransferaza NSD1 također utječu na stas dvosmjerno. Trimetilacija H3K27 posredovana PRC2 potiskuje proliferaciju hondrocita, dok haploinsuficijencija NSD1 u SOTOS sindromu ometa metilaciju H3K36, što dovodi do disregulacije ploče rasta i nadzora kroz promijenjenu signalizaciju Wnt/β-katenina i TGF-β.

Utvrđeno je da aktivacija signalnog puta FGFR3-MAPK-STAT inhibira proliferaciju hondrocita i sintezu izvanstaničnog matriksa u ploči rasta, što rezultira smanjenim endohondralnim rastom kosti. Nasuprot tome, vezanje natriuretskog peptida C-tipa na njegov receptor NPR2 dovodi do inhibicije MAPK signalnog puta. Utvrđeno je da međudjelovanje između puteva FGFR3, CNP i NPR2 povećava ili smanjuje aktivnost signalnog puta MAPK, čime utječe na proliferaciju ili diferencijaciju hondrocita.

Terapijske implikacije

Pregled naglašava nove terapije kao što je vosoritid (analog CNP-a), koji obnavlja funkciju ploče rasta kod ahondroplazije suprotstavljanjem preaktivnom FGFR3 signaliziranju.

Diploma

Ovaj pregled daje detaljnu genetsku arhitekturu ljudske visine i pokazuje da geni uključeni u monogene i poligene studije konvergiraju na zajedničkim razvojnim ili staničnim putovima. Autori naglašavaju potrebu za povećanjem raznolikosti u genetskim studijama koje uključuju autohtone populacije u skladu s poštenim/pažljivim načelima, identificiraju kumulativne varijante i poboljšavaju jednakost u genomskim istraživanjima.

Izvori: