A genetikai utak megmagyarázzák, hogy egyesek miért nőnek magasra, mások miért maradnak alacsonyak

A genetikai utak megmagyarázzák, hogy egyesek miért nőnek magasra, mások miért maradnak alacsonyak

A törpe őrszemtől a benőttig a tudósok megfejtik azt az összetett genetikai tervet, amely meghatározza, hogy milyen magasra vagy alacsonyra nőünk.

A folyóiratban megjelent összefoglaló cikkNature Reviews GeneticsMélyreható áttekintést nyújt azokról a ritka és gyakori genetikai tényezőkről, amelyek hozzájárulnak az emberi magassághoz.

háttér

Az emberi magasság több gén együttes hatása által meghatározott poligén tulajdonság, amelyek mindegyike hozzájárul az általános fenotípus kialakulásához. Más poligén tulajdonságokhoz, például a bőrszínhez hasonlóan, a magasságot is befolyásolhatják olyan környezeti tényezők, mint az étrend, a gyermekkori egészségi állapot és az általános életmód.

Ugyanaz a gén játszhatja a „jó zsarut, rossz zsarut” – míg az FGFR3 funkcionális variánsai achondroplasiát okoznak, a csökkent FGFR3 aktivitást a CatSHL-szindrómához hozták összefüggésbe, amelyet abnormálisan hosszú végtagok és magas termet jellemez.

Az ikervizsgálatokból származó legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a genetikai felépítés az egyed méretének akár 90%-át is befolyásolja, bár a genom-szerte társulási vizsgálatok (GWAS) általános változatai azt sugallják, hogy az öröklődés körülbelül 80%-a megmagyarázható. Az egyetlen gén mutációi által okozott monogén betegségekben a testmagasságot súlyosan befolyásolhatják az egyes génváltozatok, ami gyakran súlyos termetváltozást okoz a populáció átlagához képest.

Az emberi testmagasságnak a népesség átlagához viszonyított bármilyen indukciója vagy csökkentése összefüggésbe hozható a rák és a kardiometabolikus betegségek kockázatának megváltozásával. Kiderült, hogy a népesség átlagánál magasabb embereknél nagyobb a rák kockázata. Alacsonyabb embereknél nagyobb a szívkoszorúér-betegség és a cukorbetegség kockázata.

Ezek a megfigyelések rávilágítanak az emberi magasság genetikai architektúrájának megfejtésének fontosságára a klinikai jelentőségének megértéséhez. Ennek az áttekintő cikknek az volt a célja, hogy összefoglalja az emberi magassághoz hozzájáruló genetikai tényezőket, mind a monogén, mind a poligén vizsgálatokból.

Az emberi magassághoz kapcsolódó monogén állapotok

A növekedési módosulást számos monogén rendellenesség klinikai jellemzőjeként jellemzik. Az ilyen növekedési változást általában a longitudinális növekedés szabályozásával kapcsolatos gének patogén változatai okozzák.

Méretük egy homályos DNS-javító fehérjétől függhet – az ATR-ben található variánsok, amelyek leginkább a replikációs hibák kijavításáról ismertek, Seckel-szindrómát okoznak azáltal, hogy a centroszóma diszfunkción keresztül gátolják a prenatális növekedést.

A szindrómás betegségek (amelyek a magasságon kívül további klinikai jellemzőkkel is rendelkeznek), amelyek alacsony termetet okoznak (orvosi nevén törpeségnek nevezik, ha a felnőtt testmagassága <147 cm), közé tartozik a csontváz diszplázia, amelyet az emberi csontváz kialakulásának, növekedésének vagy fenntartásának rendellenességei jellemeznek. A legtöbb csontváz diszpláziával kapcsolatos genetikai variáns elsődleges hatását a növekedési lemezek (physis) kondrociták (a porcképződésért felelős sejtek) proliferációjának vagy hipertrófiájának csökkentése révén fejti ki.

Például az FGFR3 gén (P.gly380ARG) visszatérő funkcionális variánsa achondroplasiát, a leggyakoribb csontváz diszpláziát okoz. A növekedési hormon jelátviteli útvonalának közös komponenseit képviselő gének változatai (pl. A növekedési hormon aktiválja a növekedési hormon receptort, ami viszont inzulinszerű növekedési faktorok (IGF) és járulékos fehérjék szintéziséhez vezet. A növekedési lemezen az IGF-ek endokrin faktorokként szolgálnak a pro-proliferációs útvonalak aktiválásához.

A váznövekedési lemez homeosztázisához kapcsolódó számos jelátviteli útvonal patogén variánsait, köztük a transzformáló növekedési faktor-β (TGFβ) csontmorfometrikus fehérje (BMP) útvonalat, a pitvari natriuretic peptid receptor 2 (NPR2) útvonalat és a muthyroid hormon (PTH1R) útvonalat azonosították fő útvonalként (PTH1R). Zavarok.

Az őstörpeség olyan genetikai rendellenességek csoportja, amelyeket a születés előtt kezdődő és egész életen át tartó súlyos növekedési leállás jellemez. A funkcióvesztéses variánsok olyan génekben, mint a PCNT (kódoló pericentrin), a CEP152 és az ORC1 megzavarják a centroszóma működését vagy a DNS-replikációt, ami egy mikrokefáliás osteodysplasiás primordiális Zwarkus törpe-törpe-törpe-törpe néven ismert altípust eredményez.

A magas termet genetikai okai

A túlnövekedés nem mindig könnyű - Sotos-szindrómában az NSD1 mutációk nem csak a magasságot növelik, hanem előrehaladott csontkort és eltérő arcvonásokat váltanak ki a szabályozatlan H3K36 metiláció révén.

A magas termet és a túlnövekedés genetikai okait illetően a meglévő bizonyítékok rávilágítanak az extracelluláris mátrix fehérjék és a kapcsolódó jelátviteli molekulák szerepére a növekedési homeosztázisban. Az FBN1 mutációk által okozott Marfan-szindrómát magas termet, ízületek elhanyagolása és szív- és érrendszeri szövődmények jellemzik. Az FBN1 gén mutációi miatt kialakuló fibrillin-1 hiány károsodott perikondriumhoz (a porcot borító kötőszövet) vezethet, ami viszont csont meghosszabbodásához vezethet.

A Simpson-Golabi-Behmel szindróma egy X-égető túlnövekedési rendellenesség, amelyet magas termet jellemez. Kiváltó okként azonosították a GPC3 és GPC4 gének funkcióvesztési variánsait, amelyek a glipikán 3 és a glipikán 4 fehérjéket kódolják. A Glypican 3 és Glypican 4 a plazmamembránhoz kötődik, és szabályozza a csontnövekedéssel kapcsolatos Wnt, BMP és FGF jelátviteli útvonalakat.

Poligén hozzájárulói az emberi magassághoz

Az emberi testmagasság erősen örökölhető tulajdonság, és a GWAS 12 111 gyakori változatot azonosított, főleg az európai ősök populációiban, ami az öröklődés mintegy 50%-át magyarázza. A ritka variánsok terhelési tesztjei, amint azt az Egyesült Királyság biobankhoz kapcsolt Genebassbrowserben elemezték, 78 gént azonosítottak (köztük 18 monogén váznövekedési gént), amelyekben az aggregált funkcióvesztéses variánsok szignifikánsan összefüggenek a magassággal. A fennmaradó örökölhetőség nagy része poligén ritka variánsokkal vagy más öröklött tényezőkkel magyarázható, az öröklődésnek csak kis részét a nagyon ritka monogén változatok magyarázzák.

A közelmúltban végzett teljes genom szekvenálási vizsgálatok ritka, nem kódoló variánsokat azonosítottak több lókuszban, amelyek befolyásolják a magasságot. A teljes exome alacsony frekvenciájú genotípus-genotípus-microarray-vizsgálatok ritka, a magassággal összefüggő missense vagy funkcióvesztéses variánsokat azonosítottak, beleértve a monogén rendellenességek hátterében álló géneket (például Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Magasságszabályozási utak és kétirányú effektusok

Miért van néhány családnak „finom” csontja? – A finom Acan variánsok „rejtett” csontváz diszpláziát okoznak, amelyben az alacsony termet elszigeteltnek tűnik, de a porcsablon képződésének zavara miatt következik be.

Számos útvonalat azonosítottak, amelyek összefüggést mutatnak a megnövekedett és csökkent szintekkel, az érintett fehérjék megváltozott funkcióitól függően. Például a DNMT3A funkcióvesztési variánsai Tatton-Brown-Rahman túlnövekedési szindrómát okoznak, míg ugyanabban a génben a funkciójavító variánsok mikrokefáliás törpeséghez vezetnek. Az epigenetikai szabályozók, mint például a Polycomb represszív komplex 2 (PRC2) alegységei (EED, Suz12, EZH2) és a hiszton metiltranszferáz NSD1 szintén kétirányú hatással vannak a termetre. A PRC2 által közvetített H3K27 trimetiláció elnyomja a porcsejtek proliferációját, míg az NSD1 haploinsufficientia SOTOS-szindrómában megzavarja a H3K36 metilációt, ami a növekedési lemez szabályozási zavarához és megfigyeléséhez vezet a megváltozott Wnt/β-catenin és TGF-β jelátvitel révén.

Azt találták, hogy az FGFR3-MAPK-STAT jelátviteli útvonal aktiválása gátolja a porcsejtek proliferációját és az extracelluláris mátrix szintézisét a növekedési lemezben, ami csökkenti az endochondralis csontnövekedést. Ezzel szemben a C-típusú nátriuretikus peptid NPR2 receptorához való kötődése a MAPK jelátviteli útvonal gátlásához vezet. Azt találták, hogy az FGFR3, CNP és NPR2 útvonalak közötti kölcsönhatás növeli vagy csökkenti a MAPK jelátviteli útvonal aktivitását, így befolyásolja a porcsejtek proliferációját vagy differenciálódását.

Terápiás következmények

Az áttekintés kiemeli az olyan feltörekvő terápiákat, mint a vosoritide (egy CNP analóg), amely helyreállítja a növekedési lemez funkcióját achondroplasiában a túlzott FGFR3 jelátvitel ellensúlyozásával.

Oklevél

Ez az áttekintés az emberi magasság részletes genetikai felépítését mutatja be, és megmutatja, hogy a monogén és poligén vizsgálatokban részt vevő gének közös fejlődési vagy sejtes útvonalakon konvergálnak. A szerzők hangsúlyozzák a genetikai vizsgálatok diverzitásának növelésének szükségességét, amelyek tisztességes/gondos elvek szerint tartalmazzák az őslakos populációkat, azonosítják a kumulatív variánsokat, és javítják a genomikai kutatások egyenlőségét.

Források: