Genetiniai keliai paaiškina, kodėl vieni žmonės užauga aukšti, o kiti lieka žemi

Genetiniai keliai paaiškina, kodėl vieni žmonės užauga aukšti, o kiti lieka žemi

Nuo nykštukinio sargybinio iki apaugusio – mokslininkai atskleidžia sudėtingą genetinį planą, nulemiantį, koks aukštas – ar žemas – augame.

Žurnale publikuotas apžvalginis straipsnisGamtos apžvalgos GenetikaPateikiama išsami retų ir įprastų genetinių veiksnių, turinčių įtakos žmogaus ūgiui, apžvalga.

fone

Žmogaus ūgis yra poligeninis bruožas, nulemtas kelių genų, kurių kiekvienas prisideda prie bendro fenotipo, bendro poveikio. Kaip ir kiti poligeniniai bruožai, tokie kaip odos spalva, ūgiui taip pat gali turėti įtakos aplinkos veiksniai, tokie kaip mityba, vaikystės sveikatos būklė ir bendras gyvenimo būdas.

Tas pats genas gali atlikti „gerą policininką, blogą policininką“ – nors FGFR3 funkciniai variantai sukelia achondroplaziją, sumažėjęs FGFR3 aktyvumas siejamas su CatSHL sindromu, kuriam būdingos neįprastai ilgos galūnės ir aukštas ūgis.

Naujausi dvynių tyrimų duomenys rodo, kad genetinė sudėtis sudaro iki 90% individo dydžio, nors genomo masto asociacijos tyrimų (GWAS) bendri variantai rodo, kad apie 80% paveldimumo paaiškinama. Sergant monogeninėmis ligomis, kurias sukelia vieno geno mutacijos, ūgį gali stipriai paveikti vieno geno variantai, dažnai sukeliantys didelius ūgio pokyčius, palyginti su populiacijos vidurkiais.

Bet koks žmogaus ūgio padidėjimas ar sumažėjimas, palyginti su gyventojų vidurkiu, buvo susijęs su pakitusia vėžio ir kardiometabolinių ligų rizika. Nustatyta, kad žmonėms, kurie yra aukštesni nei gyventojų vidurkis, padidėja vėžio rizika. Žemesnio ūgio žmonės turi didesnę riziką susirgti koronarine širdies liga ir diabetu.

Šie stebėjimai pabrėžia žmogaus ūgio genetinės architektūros iššifravimo svarbą norint suprasti jo klinikinę reikšmę. Šiame apžvalginiame straipsnyje buvo siekiama apibendrinti genetinius žmogaus ūgio veiksnius iš monogeninių ir poligeninių tyrimų.

Monogeninės būsenos, susijusios su žmogaus ūgiu

Augimo pakitimas apibūdinamas kaip kelių monogeninių sutrikimų klinikinis požymis. Tokį augimo pokytį dažniausiai sukelia patogeniniai genų variantai, susiję su išilginio augimo reguliavimu.

Jų dydis gali priklausyti nuo neaiškaus DNR atkūrimo baltymo – ATR variantai, geriausiai žinomi dėl replikacijos klaidų taisymo, sukelia Seckel sindromą, sutrikdydami prenatalinį augimą dėl centrosomų disfunkcijos.

Sindrominės ligos (kurios turi papildomų klinikinių požymių, išskyrus ūgį), sukeliančios žemą ūgį (mediciniškai vadinamą nykštuku, kai suaugusiojo ūgis <147 cm), apima skeleto displaziją, kuriai būdingi žmogaus skeleto formavimosi, augimo ar palaikymo sutrikimai. Dauguma genetinių variantų, susijusių su skeleto displazija, daro savo pagrindinį poveikį sumažindami augimo plokštelių (fizio) chondrocitų (ląstelių, atsakingų už kremzlės formavimąsi) proliferaciją arba hipertrofiją.

Pavyzdžiui, pasikartojantis FGFR3 geno (P.gly380ARG) funkcinis variantas sukelia achondroplaziją – dažniausiai pasitaikančią skeleto displaziją. Genų variantai, atstovaujantys bendriems augimo hormono signalizacijos kelio komponentams (pvz., augimo hormonas aktyvuoja augimo hormono receptorius, o tai savo ruožtu sukelia į insuliną panašių augimo faktorių (IGF) ir pagalbinių baltymų sintezę. Augimo plokštelėje IGF yra endokrininiai veiksniai, skatinantys proliferaciją.

Patogeniniai variantai keliuose signalizacijos keliuose, susijusiuose su skeleto augimo plokštelės homeostaze, įskaitant transformuojantį augimo faktoriaus β (TGFβ) kaulų morfometrinio baltymo (BMP) kelią, prieširdžių natriuretinio peptido receptoriaus 2 (NPR2) kelią ir mutiroidinio hormono (PTH1R) kelią, buvo nustatyti kaip pagrindinis hormonas PTH1R (PTH1R) kelias. Sutrikimai.

Pirminis nykštukiškumas yra genetinių sutrikimų grupė, kuriai būdingas sunkus augimo sustojimas, kuris prasideda prieš gimimą ir tęsiasi visą gyvenimą. Funkcijos praradimo variantai genuose, tokiuose kaip PCNT (koduojantis pericentriną), CEP152 ir ORC1, sutrikdo centrosomų funkciją arba DNR replikaciją, todėl susidaro potipis, žinomas kaip mikrocefalinė osteodisplazinė pirmykštė Zwarkus nykštukė-nykštukas-nykštukas-nykštukas.

Genetinės aukšto ūgio priežastys

Peraugti ne visada lengva – sergant Sotos sindromu, NSD1 mutacijos ne tik padidina ūgį – jos sukelia pažengusį kaulų amžių ir skirtingus veido bruožus dėl nereguliuojamo H3K36 metilinimo.

Kalbant apie genetines aukšto ūgio ir peraugimo priežastis, esami įrodymai pabrėžia ekstraląstelinės matricos baltymų ir susijusių signalinių molekulių vaidmenį augimo homeostazėje. Marfano sindromui, kurį sukelia FBN1 mutacijos, būdingas aukštas ūgis, sąnarių nepriežiūra ir širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijos. Fibrilino-1 trūkumas dėl FBN1 geno mutacijų gali sutrikdyti perichondriją (jungiamojo audinio, dengiančio kremzlę), o tai savo ruožtu gali sukelti kaulų pailgėjimą.

Simpsono-Golabi-Behmelio sindromas yra X degimo peraugimo sutrikimas, kuriam būdingas aukštas ūgis. GPC3 ir GPC4 genų, koduojančių atitinkamai glipikano 3 ir glipikano 4 baltymus, funkcijos praradimo variantai buvo nustatyti kaip priežastiniai veiksniai. Glypican 3 ir Glypican 4 prisijungia prie plazmos membranos ir reguliuoja Wnt, BMP ir FGF signalizacijos kelius, susijusius su kaulų augimu.

Poligeniniai veiksniai, prisidedantys prie žmogaus ūgio

Žmogaus ūgis yra labai paveldima savybė, o GWAS nustatė 12 111 įprastų variantų, daugiausia Europos protėvių populiacijose, paaiškinančius ~ 50% paveldimumo. Retų variantų naštos testai, analizuoti su JK biobanku susietoje „Genebassbrowser“, nustatė 78 genus (įskaitant 18 monogeninių skeleto augimo genų), kuriuose bendri funkcijų praradimo variantai reikšmingai susiję su ūgiu. Didžiąją likusio paveldimumo dalį galima paaiškinti retais poligeniniais variantais ar kitais paveldimais veiksniais, o tik nedidelį paveldimumo dalį sudaro labai reti monogeniniai variantai.

Naujausi viso genomo sekos tyrimai nustatė retus nekoduojančius variantus keliuose lokusuose, kurie turi įtakos ūgiui. Viso egzomo žemo dažnio varianto genotipo mikroarray tyrimai nustatė retus neatitikimo arba funkcijos praradimo variantus, susijusius su aukščiu, įskaitant kelis genus, sukeliančius monogeninius sutrikimus (pvz., Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Aukščio reguliavimo keliai ir dvikrypčiai efektai

Kodėl kai kurios šeimos turi „gerus“ kaulus? – Subtilūs Acan variantai sukelia „paslėptą“ skeleto displaziją, kai mažas ūgis atrodo izoliuotas, bet atsiranda dėl sutrikusio kremzlės šablono susidarymo.

Nustatyta, kad keli keliai turi sąsajų su padidėjusiu ir sumažėjusiu lygiu, priklausomai nuo pakitusių susijusių baltymų funkcijų. Pavyzdžiui, DNMT3A funkcijos praradimo variantai sukelia Tatton-Brown-Rahman peraugimo sindromą, o to paties geno funkcijos padidėjimo variantai sukelia mikrocefalinį nykštukumą. Epigenetiniai reguliatoriai, tokie kaip Polycomb represinio komplekso 2 (PRC2) subvienetai (EED, Suz12, EZH2) ir histono metiltransferazė NSD1, taip pat daro įtaką ūgiui dvikrypčiai. PRC2 sukeltas H3K27 trimetilinimas slopina chondrocitų proliferaciją, o NSD1 haploinsufficicija sergant SOTOS sindromu sutrikdo H3K36 metilinimą, dėl to atsiranda augimo plokštelės disreguliavimas ir stebėjimas dėl pakeisto Wnt/β-katenino ir TGF-β signalizacijos.

Nustatyta, kad FGFR3-MAPK-STAT signalizacijos kelio aktyvinimas slopina chondrocitų proliferaciją ir tarpląstelinės matricos sintezę augimo plokštelėje, todėl sumažėja endochondralinio kaulo augimas. Priešingai, C tipo natriuretinio peptido prisijungimas prie jo receptoriaus NPR2 sukelia MAPK signalizacijos kelio slopinimą. Nustatyta, kad FGFR3, CNP ir NPR2 kelių sąveika padidina arba sumažina MAPK signalizacijos kelio aktyvumą, taip paveikdama chondrocitų proliferaciją arba diferenciaciją.

Terapinės pasekmės

Apžvalgoje pabrėžiami nauji gydymo būdai, tokie kaip vosoritidas (CNP analogas), kuris atkuria augimo plokštelės funkciją esant achondroplazijai, neutralizuodamas pernelyg aktyvų FGFR3 signalizavimą.

Diplomas

Šioje apžvalgoje pateikiama išsami žmogaus ūgio genetinė architektūra ir parodoma, kad genai, dalyvaujantys tiek monogeniniuose, tiek poligeniniuose tyrimuose, susilieja į bendrus vystymosi ar ląstelių kelius. Autoriai pabrėžia, kad reikia didinti genetinių tyrimų įvairovę, apimančią vietines populiacijas pagal sąžiningus / kruopščius principus, nustato kumuliacinius variantus ir pagerina genominių tyrimų teisingumą.

Šaltiniai: