Ģenētiskie ceļi izskaidro, kāpēc daži cilvēki aug gari, bet citi paliek īsi

Ģenētiskie ceļi izskaidro, kāpēc daži cilvēki aug gari, bet citi paliek īsi

No pundura sarga līdz aizaugušam, zinātnieki atšķetina sarežģīto ģenētisko plānu, kas nosaka, cik gari vai īsi mēs augam.

Žurnālā publicēts apskata rakstsNature Reviews GeneticsSniedz padziļinātu pārskatu par retajiem un izplatītajiem ģenētiskajiem faktoriem, kas veicina cilvēka augumu.

fons

Cilvēka augums ir poligēna īpašība, ko nosaka vairāku gēnu kombinācija, no kuriem katrs veicina kopējo fenotipu. Tāpat kā citas poligēnas pazīmes, piemēram, ādas krāsa, augumu var ietekmēt arī vides faktori, piemēram, uzturs, bērnu veselības stāvoklis un vispārējais dzīvesveids.

Tas pats gēns var spēlēt “labu policistu, sliktu policistu” — lai gan FGFR3 funkcionālie varianti izraisa ahondroplaziju, samazināta FGFR3 aktivitāte ir saistīta ar CatSHL sindromu, kam raksturīgas neparasti garas ekstremitātes un augsts augums.

Jaunākie dvīņu pētījumu pierādījumi liecina, ka ģenētiskais sastāvs veido līdz pat 90% no indivīda lieluma, lai gan genoma mēroga asociācijas pētījumu (GWAS) izplatītie varianti liecina, ka ir izskaidroti ~ 80% iedzimtības. Monogēnu slimību gadījumā, ko izraisa viena gēna mutācijas, augumu var nopietni ietekmēt viena gēna varianti, bieži izraisot nopietnas auguma izmaiņas salīdzinājumā ar populācijas vidējiem rādītājiem.

Jebkura cilvēka auguma indukcija vai samazinājums salīdzinājumā ar vidējo iedzīvotāju skaitu ir saistīts ar izmainītu vēža un kardiometabolisko slimību risku. Ir konstatēts, ka cilvēkiem, kuri ir garāki par vidējo iedzīvotāju skaitu, ir paaugstināts vēža risks. Mazākiem cilvēkiem ir paaugstināts koronāro sirds slimību un diabēta risks.

Šie novērojumi uzsver cilvēka auguma ģenētiskās arhitektūras atšifrēšanas nozīmi, lai izprastu tā klīnisko nozīmi. Šī pārskata raksta mērķis bija apkopot cilvēka auguma ģenētiskos faktorus gan monogēnos, gan poligēnos pētījumos.

Monogēni stāvokļi, kas saistīti ar cilvēka augumu

Augšanas izmaiņas tiek raksturotas kā vairāku monogēnu traucējumu klīniska pazīme. Šādas augšanas izmaiņas parasti izraisa patogēni varianti gēnos, kas saistīti ar gareniskās augšanas regulēšanu.

To lielums var būt atkarīgs no neskaidra DNS labošanas proteīna — ATR varianti, kas vislabāk pazīstami ar replikācijas kļūdu novēršanu, izraisa Sekela sindromu, pasliktinot pirmsdzemdību augšanu centrosomu disfunkcijas dēļ.

Sindromas slimības (kurām ir papildu klīniskas pazīmes, kas pārsniedz auguma garumu), kas izraisa īsu augumu (medicīniski sauktu par pundurismu, ja pieauguša cilvēka augums ir <147 cm), ietver skeleta displāziju, kam raksturīgas anomālijas cilvēka skeleta veidošanā, augšanā vai uzturēšanā. Lielākajai daļai ģenētisko variantu, kas saistīti ar skeleta displāziju, primārā ietekme ir, samazinot augšanas plākšņu (fizis) hondrocītu (šūnu, kas atbild par skrimšļa veidošanos) proliferāciju vai hipertrofiju.

Piemēram, atkārtots funkcionālais variants FGFR3 gēnā (P.gly380ARG) izraisa ahondroplaziju, kas ir visizplatītākā skeleta displāzija. Gēnu varianti, kas pārstāv augšanas hormona signālu ceļa kopējās sastāvdaļas (piemēram, augšanas hormons aktivizē augšanas hormona receptorus, kas savukārt noved pie insulīnam līdzīgu augšanas faktoru (IGF) un papildu proteīnu sintēzes. Augšanas plāksnē IGF kalpo kā endokrīnās sistēmas faktori proliferācijas ceļu aktivizēšanai.

Patogēnie varianti vairākos signalizācijas ceļos, kas saistīti ar skeleta augšanas plāksnes homeostāzi, tostarp transformējošā augšanas faktora-β (TGFβ) kaulu morfometriskā proteīna (BMP) ceļš, priekškambaru natriurētiskā peptīda receptora 2 (NPR2) ceļš un muthyroid hormone (PTH1R) ceļš, tika identificēti kā galvenais hormons (PTH1R) (ceļi). Traucējumi.

Primordiālais pundurisms ir ģenētisku traucējumu grupa, kam raksturīgs smags augšanas apstāšanās, kas sākas pirms dzimšanas un turpinās visu mūžu. Funkcijas zuduma varianti gēnos, piemēram, PCNT (kodē pericentrīnu), CEP152 un ORC1, izjauc centrosomu funkciju vai DNS replikāciju, kā rezultātā veidojas apakštips, kas pazīstams kā mikrocefāliskā osteodisplastiskā pirmatnējā Zwarkus punduris-punduris-punduris-rūķis.

Garuma auguma ģenētiskie cēloņi

Aizaugšana ne vienmēr ir vienkārša - Sotos sindroma gadījumā NSD1 mutācijas ne tikai palielina augumu - tās izraisa progresējošu kaulu vecumu un dažādus sejas vaibstus, izmantojot disregulētu H3K36 metilēšanu.

Attiecībā uz gara auguma un aizaugšanas ģenētiskajiem cēloņiem esošie pierādījumi izceļ ārpusšūnu matricas proteīnu un saistīto signalizācijas molekulu lomu augšanas homeostāzē. Marfana sindromu, ko izraisa FBN1 mutācijas, raksturo garš augums, locītavu nolaidība un kardiovaskulāras komplikācijas. Fibrilīna-1 deficīts FBN1 gēna mutāciju dēļ var izraisīt perikondrija (saistaudu, kas pārklāj skrimšļus) darbības traucējumus, kas savukārt var izraisīt kaulu pagarināšanos.

Simpsona-Golabi-Behmela sindroms ir X-degoša aizaugšanas slimība, ko raksturo garš augums. Funkcijas zuduma varianti GPC3 un GPC4 gēnos, kas kodē attiecīgi glypikāna 3 un glypikāna 4 proteīnus, ir identificēti kā izraisošie faktori. Glypican 3 un Glypican 4 saistās ar plazmas membrānu un regulē Wnt, BMP un FGF signālu ceļus, kas saistīti ar kaulu augšanu.

Poligēni cilvēka auguma veicinātāji

Cilvēka augums ir ļoti pārmantojama īpašība, un GWAS ir identificējusi 12 111 izplatītus variantus, galvenokārt Eiropas senču populācijās, kas izskaidro ~ 50% pārmantojamības. Reto variantu slodzes testi, kas analizēti ar Apvienotās Karalistes biobanku saistītajā Genebassbrowser, ir identificējuši 78 gēnus (tostarp 18 monogēnus skeleta augšanas gēnus), kuros apkopotie funkciju zuduma varianti ir būtiski saistīti ar augumu. Lielāko daļu atlikušās pārmantojamības var izskaidrot ar retiem poligēniem variantiem vai citiem iedzimtiem faktoriem, un tikai nelielu pārmantojamības daļu veido ļoti reti monogēni varianti.

Nesenie visa genoma sekvencēšanas pētījumi ir identificējuši retus nekodējošus variantus vairākos lokos, kas ietekmē augstumu. Visa eksoma zemfrekvences varianta genotipa mikroarray pētījumos ir identificēti reti ar augstumu saistīti nepareizas vai funkcijas zuduma varianti, tostarp vairāki gēni, kas ir monogēnu traucējumu pamatā (piemēram, Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Augstuma regulēšanas ceļi un divvirzienu efekti

Kāpēc dažām ģimenēm ir "smalki" kauli? – Smalkie Acan varianti rada “slēptu” skeleta displāziju, kurā mazs augums šķiet izolēts, bet rodas no traucētas skrimšļa veidnes veidošanās.

Tika identificēti vairāki ceļi, kuriem ir asociācijas ar paaugstinātu un pazeminātu līmeni atkarībā no iesaistīto olbaltumvielu mainītajām funkcijām. Piemēram, DNMT3A funkcijas zuduma varianti izraisa Tatton-Brown-Rahman aizaugšanas sindromu, savukārt funkciju palielināšanas varianti tajā pašā gēnā izraisa mikrocefālisko pundurismu. Epiģenētiskie regulatori, piemēram, Polycomb represīvā kompleksa 2 (PRC2) apakšvienības (EED, Suz12, EZH2) un histona metiltransferāze NSD1, arī ietekmē augumu divvirzienu veidā. PRC2 mediētā H3K27 trimetilēšana nomāc hondrocītu proliferāciju, savukārt NSD1 haploinsufficience SOTOS sindromā izjauc H3K36 metilēšanu, izraisot augšanas plāksnes disregulāciju un uzraudzību, mainot Wnt/β-katenīna un TGF-β signālus.

Ir konstatēts, ka FGFR3-MAPK-STAT signalizācijas ceļa aktivizēšana kavē hondrocītu proliferāciju un ārpusšūnu matricas sintēzi augšanas plāksnē, kā rezultātā samazinās endohondrālā kaula augšana. Un otrādi, C tipa natriurētiskā peptīda saistīšanās ar tā receptoru NPR2 izraisa MAPK signalizācijas ceļa inhibīciju. Ir konstatēts, ka mijiedarbība starp FGFR3, CNP un NPR2 ceļiem palielina vai samazina MAPK signalizācijas ceļa aktivitāti, tādējādi ietekmējot hondrocītu proliferāciju vai diferenciāciju.

Terapeitiskās sekas

Pārskatā ir izceltas jaunas terapijas, piemēram, vosoritīds (CNP analogs), kas atjauno augšanas plāksnes funkciju ahondroplazijā, novēršot pārmērīgi aktīvo FGFR3 signālu pārraidi.

Diploms

Šis pārskats sniedz detalizētu cilvēka auguma ģenētisko arhitektūru un parāda, ka gēni, kas iesaistīti gan monogēnos, gan poligēnos pētījumos, saplūst uz kopīgiem attīstības vai šūnu ceļiem. Autori uzsver nepieciešamību palielināt daudzveidību ģenētiskajos pētījumos, kas ietver pamatiedzīvotāju populācijas saskaņā ar godīgiem / uzmanīgiem principiem, identificē kumulatīvos variantus un uzlabo genoma pētījumu vienlīdzību.

Avoti: