Genetische routes verklaren waarom sommige mensen groot worden en anderen klein blijven

Genetische routes verklaren waarom sommige mensen groot worden en anderen klein blijven

Van dwergwachter tot overgroeid: wetenschappers ontrafelen de complexe genetische blauwdruk die bepaalt hoe lang (of kort) we worden.

Een overzichtsartikel gepubliceerd in het tijdschriftNatuurrecensies GeneticaBiedt een diepgaand overzicht van zeldzame en veel voorkomende genetische factoren die bijdragen aan de menselijke lengte.

achtergrond

De menselijke lengte is een polygene eigenschap die wordt bepaald door het gecombineerde effect van meerdere genen, die elk bijdragen aan het algehele fenotype. Net als andere polygene eigenschappen zoals huidskleur, kan de lengte ook worden beïnvloed door omgevingsfactoren zoals voeding, de gezondheidstoestand van kinderen en de algehele levensstijl.

Hetzelfde gen kan ‘good cop, bad cop’ spelen – terwijl functionele FGFR3-varianten achondroplasie veroorzaken, is verminderde FGFR3-activiteit in verband gebracht met het CatSHL-syndroom, dat wordt gekenmerkt door abnormaal lange ledematen en een lange gestalte.

Recent bewijs uit tweelingstudies toont aan dat genetische samenstelling tot 90% bijdraagt ​​aan de grootte van een individu, hoewel genoombrede associatiestudies (GWAS) veel voorkomende varianten suggereren dat ~80% van de erfelijkheid wordt verklaard. Bij monogene ziekten die worden veroorzaakt door mutaties in één enkel gen, kan de lengte ernstig worden beïnvloed door varianten van één gen, wat vaak ernstige veranderingen in de gestalte veroorzaakt in vergelijking met populatiegemiddelden.

Elke inductie of vermindering van de menselijke lengte in vergelijking met het bevolkingsgemiddelde is in verband gebracht met een veranderd risico op kanker en cardiometabolische ziekten. Het is gebleken dat mensen die langer zijn dan het bevolkingsgemiddelde een verhoogd risico op kanker hebben. Kleinere mensen hebben een verhoogd risico op coronaire hartziekten en diabetes.

Deze observaties benadrukken het belang van het ontcijferen van de genetische architectuur van de menselijke lengte om de klinische relevantie ervan te begrijpen. Dit overzichtsartikel had tot doel de genetische bijdragen aan de menselijke lengte uit zowel monogene als polygene studies samen te vatten.

Monogene toestanden gerelateerd aan menselijke lengte

Groeiverandering wordt gekarakteriseerd als een klinisch kenmerk bij verschillende monogene aandoeningen. Een dergelijke groeiverandering wordt meestal veroorzaakt door pathogene varianten in genen die verband houden met de regulatie van longitudinale groei.

Hun grootte kan afhangen van een onduidelijk DNA-reparatie-eiwit. Varianten in ATR, vooral bekend vanwege het oplossen van replicatiefouten, veroorzaken het Seckel-syndroom door de prenatale groei te belemmeren door centrosoomdisfunctie.

De syndromale ziekten (die aanvullende klinische kenmerken hebben die verder gaan dan de lengte) die een kleine gestalte veroorzaken (medisch dwerggroei genoemd wanneer de volwassen lengte <147 cm is), omvatten skeletdysplasie, die wordt gekenmerkt door afwijkingen in de vorming, groei of instandhouding van het menselijk skelet. De meeste genetische varianten geassocieerd met skeletdysplasie oefenen hun primaire effecten uit door de proliferatie of hypertrofie van chondrocyten van de groeischijven (physis) (cellen die verantwoordelijk zijn voor de vorming van kraakbeen) neerwaarts te reguleren.

Een terugkerende functionele variant in het FGFR3-gen (P.gly380ARG) veroorzaakt bijvoorbeeld achondroplasie, de meest voorkomende skeletdysplasie. Varianten in genen die gemeenschappelijke componenten van de groeihormoonsignaleringsroute vertegenwoordigen (groeihormoon activeert bijvoorbeeld de groeihormoonreceptor, wat op zijn beurt leidt tot de synthese van insuline-achtige groeifactoren (IGF's) en bijkomende eiwitten. Op de groeischijf dienen IGF's als endocriene factoren voor de activering van pro-proliferatieroutes.

Pathogene varianten in verschillende signaalroutes gerelateerd aan de homeostase van de skeletgroeiplaat, waaronder de transformerende groeifactor-β (TGFβ) botmorfometrische eiwit (BMP) route, atriale natriuretische peptidereceptor 2 (NPR2) route en muthyreoïdhormoon (PTH1R) route, werden geïdentificeerd als belangrijke hormoonroutes (PTH1R). Storingen.

Primordiale dwerggroei is een groep genetische aandoeningen die wordt gekenmerkt door ernstige groeistilstand die begint vóór de geboorte en gedurende het hele leven voortduurt. Varianten met functieverlies in genen zoals PCNT (coderend voor pericentrine), CEP152 en ORC1 verstoren de centrosoomfunctie of DNA-replicatie, resulterend in een subtype dat bekend staat als microcefalische osteodysplastische primordiale Zwarkus dwerg-dwerg-dwerg-dwerg.

Genetische oorzaken van een lange gestalte

Overgroei is niet altijd gemakkelijk - bij het Sotos-syndroom verhogen NSD1-mutaties niet alleen de lengte - ze veroorzaken ook een gevorderde botveroudering en verschillende gelaatstrekken door ontregelde H3K36-methylatie.

Met betrekking tot de genetische oorzaken van grote gestalte en overgroei benadrukt bestaand bewijsmateriaal de rol van extracellulaire matrixeiwitten en gerelateerde signaalmoleculen in groeihomeostase. Het Marfansyndroom, veroorzaakt door FBN1-mutaties, wordt gekenmerkt door een grote gestalte, gewrichtsverwaarlozing en cardiovasculaire complicaties. Fibrilline-1-tekort als gevolg van mutaties in het FBN1-gen kan leiden tot een aangetast perichondrium (een bindweefsel dat het kraakbeen bedekt), wat op zijn beurt kan leiden tot botverlenging.

Simpson-Golabi-Behmel-syndroom is een X-burning overgroei-stoornis die wordt gekenmerkt door een lange gestalte. Varianten met functieverlies in de GPC3- en GPC4-genen, die respectievelijk coderen voor glypican 3- en glypican 4-eiwitten, zijn geïdentificeerd als oorzakelijke factoren. Glypican 3 en Glypican 4 binden zich aan het plasmamembraan en reguleren Wnt-, BMP- en FGF-signaleringsroutes die verband houden met botgroei.

Polygene bijdragers aan de menselijke lengte

De menselijke lengte is een zeer erfelijke eigenschap, en GWAS heeft 12.111 veelvoorkomende varianten geïdentificeerd, voornamelijk in populaties van Europese afkomst, die ~50% van de erfelijkheid verklaren. Zeldzame variantenlasttests, zoals geanalyseerd in de Britse biobank-gekoppelde Genebassbrowser, hebben 78 genen geïdentificeerd (waaronder 18 monogene skeletgroeigenen) waarin geaggregeerde varianten van functieverlies significant associëren met lengte. Het grootste deel van de resterende erfelijkheid kan worden verklaard door polygene zeldzame varianten of andere erfelijke factoren, waarbij slechts een klein deel van de erfelijkheid wordt verklaard door zeer zeldzame monogene varianten.

Recente onderzoeken naar de sequentie van het hele genoom hebben op verschillende loci zeldzame niet-coderende varianten geïdentificeerd die de lengte beïnvloeden. Whole-exome laagfrequente variant genotype microarray-onderzoeken hebben zeldzame missense- of verlies-van-functie-varianten geïdentificeerd die geassocieerd zijn met hoogte, waaronder verschillende genen die ten grondslag liggen aan monogene aandoeningen (bijv. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Hoogteregelingspaden en bidirectionele effecten

Waarom hebben sommige gezinnen ‘fijne’ botten? – Subtiele Acan-varianten produceren ‘verborgen’ skeletdysplasie waarbij een kleine gestalte geïsoleerd lijkt, maar voortkomt uit een verminderde vorming van kraakbeensjablonen.

Er werd vastgesteld dat verschillende routes verband houden met verhoogde en verlaagde niveaus, afhankelijk van de veranderde functies van de betrokken eiwitten. DNMT3A-varianten met verlies van functie veroorzaken bijvoorbeeld het Tatton-Brown-Rahman-overgroeisyndroom, terwijl varianten van functiewinst in hetzelfde gen leiden tot microcefale dwerggroei. Epigenetische regulatoren zoals Polycomb repressieve complex 2 (PRC2) subeenheden (EED, Suz12, EZH2) en de histonmethyltransferase NSD1 beïnvloeden ook de gestalte in twee richtingen. PRC2-gemedieerde H3K27-trimethylering onderdrukt de proliferatie van chondrocyten, terwijl NSD1-haploinsufficiëntie bij het SOTOS-syndroom de H3K36-methylering verstoort, wat leidt tot ontregeling en surveillance van de groeischijf door veranderde Wnt/β-catenine- en TGF-β-signalering.

Er is gevonden dat activering van de FGFR3-MAPK-STAT-signaalroute de proliferatie van chondrocyten en de synthese van extracellulaire matrix in de groeischijf remt, wat resulteert in verminderde endochondrale botgroei. Omgekeerd leidt binding van C-type natriuretisch peptide aan zijn receptor NPR2 tot remming van de MAPK-signaalroute. Er is gevonden dat de wisselwerking tussen FGFR3-, CNP- en NPR2-routes de activiteit van de MAPK-signaalroute verhoogt of verlaagt, waardoor de proliferatie of differentiatie van chondrocyten wordt beïnvloed.

Therapeutische implicaties

De review belicht opkomende therapieën zoals vosoritide (een CNP-analoog), die de groeischijffunctie bij achondroplasie herstelt door overactieve FGFR3-signalering tegen te gaan.

Diploma

Dit overzicht biedt een gedetailleerde genetische architectuur van de menselijke lengte en laat zien dat genen die betrokken zijn bij zowel monogene als polygene studies convergeren op gemeenschappelijke ontwikkelings- of cellulaire routes. De auteurs benadrukken de noodzaak van het vergroten van de diversiteit in genetische studies die inheemse bevolkingsgroepen omvatten volgens eerlijke/zorgvuldige principes, het identificeren van cumulatieve varianten en het verbeteren van de gelijkheid in genomisch onderzoek.

Bronnen: