Ścieżki genetyczne wyjaśniają, dlaczego niektórzy ludzie rosną wysocy, a inni pozostają niscy

Ścieżki genetyczne wyjaśniają, dlaczego niektórzy ludzie rosną wysocy, a inni pozostają niscy

Od karłowatego wartownika po przerost – naukowcy odkrywają złożony plan genetyczny, który decyduje o tym, jak wysoki lub niski jest nasz wzrost.

Artykuł poglądowy opublikowany w czasopiśmieRecenzje natury GenetykaZapewnia dogłębny przegląd rzadkich i powszechnych czynników genetycznych, które wpływają na wzrost człowieka.

tło

Wzrost człowieka jest cechą wielogenową, określaną na podstawie połączonego działania wielu genów, z których każdy ma wpływ na ogólny fenotyp. Podobnie jak inne cechy wielogenowe, takie jak kolor skóry, na wzrost mogą mieć również wpływ czynniki środowiskowe, takie jak dieta, stan zdrowia w dzieciństwie i ogólny tryb życia.

Ten sam gen może odgrywać rolę „dobrego gliniarza, złego gliniarza” – podczas gdy funkcjonalne warianty FGFR3 powodują achondroplazję, zmniejszoną aktywność FGFR3 powiązano z zespołem CatSHL, który charakteryzuje się nienormalnie długimi kończynami i wysokim wzrostem.

Niedawne dowody z badań bliźniąt pokazują, że skład genetyczny odpowiada aż do 90% wielkości osobnika, chociaż badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) sugerują, że wyjaśniono około 80% odziedziczalności. W przypadku chorób jednogenowych wywołanych mutacjami w pojedynczym genie warianty pojedynczego genu mogą poważnie wpływać na wzrost, często powodując poważne zmiany wzrostu w porównaniu ze średnią populacji.

Jakakolwiek indukcja lub zmniejszenie wzrostu człowieka w porównaniu ze średnią populacji wiąże się ze zmienionym ryzykiem raka i chorób kardiometabolicznych. Stwierdzono, że ryzyko zachorowania na raka jest wyższe u osób wyższych od średniej populacji. Niżsi ludzie są bardziej narażeni na chorobę niedokrwienną serca i cukrzycę.

Obserwacje te podkreślają znaczenie rozszyfrowania architektury genetycznej ludzkiego wzrostu dla zrozumienia jego znaczenia klinicznego. Celem tego artykułu przeglądowego było podsumowanie czynników genetycznych wpływających na wzrost człowieka, pochodzących zarówno z badań monogenowych, jak i poligenicznych.

Stany monogeniczne związane ze wzrostem człowieka

Zmiany wzrostu są cechą kliniczną kilku chorób monogenowych. Taka zmiana wzrostu jest zwykle spowodowana patogennymi wariantami genów związanymi z regulacją wzrostu podłużnego.

Ich wielkość może zależeć od mało znanego białka naprawy DNA – warianty ATR, najbardziej znane z naprawiania błędów replikacji, powodują zespół Seckela poprzez upośledzenie wzrostu prenatalnego poprzez dysfunkcję centrosomu.

Do chorób syndromicznych (które mają dodatkowe cechy kliniczne poza wzrostem) powodujących niski wzrost (medycznie określany jako karłowatość, gdy wzrost w wieku dorosłym wynosi <147 cm) obejmuje dysplazję szkieletową, która charakteryzuje się nieprawidłowościami w tworzeniu, wzroście i utrzymaniu ludzkiego szkieletu. Większość wariantów genetycznych związanych z dysplazją szkieletową wywiera swój pierwotny wpływ poprzez regulację proliferacji lub przerostu chondrocytów płytek wzrostowych (physis) (komórek odpowiedzialnych za tworzenie chrząstki).

Na przykład nawracający wariant funkcjonalny genu FGFR3 (P.gly380ARG) powoduje achondroplazję, najczęstszą dysplazję szkieletową. Warianty genów, które reprezentują wspólne elementy szlaku sygnałowego hormonu wzrostu (np. hormon wzrostu aktywuje receptor hormonu wzrostu, co z kolei prowadzi do syntezy insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF) i białek pomocniczych. Na płytce wzrostu IGF służą jako czynniki endokrynne do aktywacji szlaków proliferacyjnych.

Jako główne szlaki hormonalne (PTH1R) zidentyfikowano patogenne warianty kilku szlaków sygnałowych związanych z homeostazą płytki wzrostowej szkieletu, w tym szlaku białka morfometrycznego kości (BMP) transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ), szlaku przedsionkowego receptora peptydu natriuretycznego 2 (NPR2) i szlaku hormonu mutyroidowego (PTH1R). Zakłócenia.

Karłowatość pierwotna to grupa zaburzeń genetycznych charakteryzujących się poważnym zatrzymaniem wzrostu, które rozpoczyna się przed urodzeniem i trwa przez całe życie. Warianty utraty funkcji w genach, takich jak PCNT (kodujący pericentrynę), CEP152 i ORC1 zakłócają funkcję centrosomu lub replikację DNA, powodując podtyp znany jako pierwotny osteodysplastyczny mikrocefaliczny karzeł-karzeł-karzeł Zwarkus.

Genetyczne przyczyny wysokiego wzrostu

Przerost nie zawsze jest łatwy – w zespole Sotosa mutacje NSD1 nie tylko zwiększają wzrost, ale powodują zaawansowany wiek kostny i zmianę rysów twarzy poprzez rozregulowaną metylację H3K36.

Jeśli chodzi o genetyczne przyczyny wysokiego wzrostu i przerostu, istniejące dowody podkreślają rolę białek macierzy zewnątrzkomórkowej i powiązanych cząsteczek sygnalizacyjnych w homeostazie wzrostu. Zespół Marfana spowodowany mutacjami FBN1 charakteryzuje się wysokim wzrostem, zaniedbywaniem stawów i powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Niedobór fibryliny-1 spowodowany mutacjami w genie FBN1 może prowadzić do uszkodzenia okostnej (tkanki łącznej pokrywającej chrząstkę), co z kolei może prowadzić do wydłużenia kości.

Zespół Simpsona-Golabi-Behmela jest chorobą przerostową spalającą promieniowanie X, charakteryzującą się wysokim wzrostem. Jako czynniki sprawcze zidentyfikowano warianty utraty funkcji w genach GPC3 i GPC4, kodujących odpowiednio białka glipikan 3 i glipikan 4. Glipikan 3 i glipikan 4 wiążą się z błoną komórkową i regulują szlaki sygnałowe Wnt, BMP i FGF związane ze wzrostem kości.

Poligeniczne czynniki wpływające na wzrost człowieka

Wzrost człowieka jest cechą wysoce dziedziczną, a GWAS zidentyfikował 12 111 powszechnych wariantów, głównie w populacjach pochodzenia europejskiego, wyjaśniających ~50% odziedziczalności. Rzadkie testy obciążenia wariantami, analizowane w brytyjskiej przeglądarce Genebassbrowser powiązanej z biobankiem, zidentyfikowały 78 genów (w tym 18 monogenowych genów wzrostu szkieletu), w przypadku których zagregowane warianty utraty funkcji są w istotny sposób powiązane ze wzrostem. Większość pozostałej odziedziczalności można wyjaśnić rzadkimi wariantami wielogenowymi lub innymi czynnikami dziedzicznymi, przy czym tylko niewielką część odziedziczalności odpowiadają bardzo rzadkie warianty monogenowe.

Niedawne badania sekwencjonowania całego genomu zidentyfikowały rzadkie niekodujące warianty w kilku loci, które wpływają na wzrost. Badania mikromacierzy genotypu o niskiej częstotliwości całego egzomu zidentyfikowały rzadkie warianty zmiany sensu lub utraty funkcji związane z wysokością, w tym kilka genów leżących u podstaw zaburzeń monogenowych (np. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Ścieżki regulacji wysokości i efekty dwukierunkowe

Dlaczego niektóre rodziny mają „cienkie” kości? – Subtelne odmiany Acan powodują „ukrytą” dysplazję szkieletową, w której niski wzrost wydaje się izolowany, ale wynika z upośledzonego tworzenia szablonu chrząstki.

Zidentyfikowano kilka szlaków powiązanych ze zwiększonymi i obniżonymi poziomami w zależności od zmienionych funkcji zaangażowanych białek. Na przykład warianty DNMT3A z utratą funkcji powodują zespół przerostu Tattona-Browna-Rahmana, podczas gdy warianty z zyskiem funkcji w tym samym genie prowadzą do karłowatości małogłowia. Regulatory epigenetyczne, takie jak podjednostki kompleksu represyjnego Polycomb 2 (PRC2) (EED, Suz12, EZH2) i metylotransferaza histonowa NSD1 również wpływają na wzrost dwukierunkowo. Trimetylacja H3K27 za pośrednictwem PRC2 hamuje proliferację chondrocytów, podczas gdy haploinsufficiency NSD1 w zespole SOTOS zakłóca metylację H3K36, prowadząc do rozregulowania płytki wzrostowej i nadzoru poprzez zmienioną sygnalizację Wnt / β-kateninę i TGF-β.

Stwierdzono, że aktywacja szlaku sygnałowego FGFR3-MAPK-STAT hamuje proliferację chondrocytów i syntezę macierzy zewnątrzkomórkowej w płytce wzrostowej, co powoduje zmniejszenie śródchrzęstnego wzrostu kości. I odwrotnie, wiązanie peptydu natriuretycznego typu C z jego receptorem NPR2 prowadzi do hamowania szlaku sygnałowego MAPK. Stwierdzono, że wzajemne oddziaływanie szlaków FGFR3, CNP i NPR2 zwiększa lub zmniejsza aktywność szlaku sygnałowego MAPK, wpływając w ten sposób na proliferację lub różnicowanie chondrocytów.

Implikacje terapeutyczne

W przeglądzie zwrócono uwagę na nowe terapie, takie jak worytyd (analog CNP), który przywraca funkcję płytki wzrostowej w przypadku achondroplazji poprzez przeciwdziałanie nadaktywnej sygnalizacji FGFR3.

Dyplom

Przegląd ten przedstawia szczegółową architekturę genetyczną wzrostu człowieka i pokazuje, że geny zaangażowane zarówno w badania monogenowe, jak i poligenowe zbiegają się na wspólnych szlakach rozwojowych lub komórkowych. Autorzy podkreślają potrzebę zwiększania różnorodności w badaniach genetycznych, które obejmują populacje tubylcze zgodnie z uczciwymi/ostrożnymi zasadami, identyfikowania skumulowanych wariantów i poprawy równości w badaniach genomicznych.

Źródła: