Caminhos genéticos explicam por que algumas pessoas crescem altas e outras permanecem baixas

Caminhos genéticos explicam por que algumas pessoas crescem altas e outras permanecem baixas

Do anão sentinela ao crescido demais, os cientistas estão desvendando o complexo modelo genético que determina o quão alto - ou baixo - crescemos.

Artigo de revisão publicado na revistaA natureza analisa a genéticaFornece uma visão geral detalhada de fatores genéticos raros e comuns que contribuem para a altura humana.

fundo

A altura humana é uma característica poligênica determinada pelo efeito combinado de múltiplos genes, cada um contribuindo para o fenótipo geral. Como outras características poligênicas, como a cor da pele, a altura também pode ser influenciada por fatores ambientais, como dieta, estado de saúde infantil e estilo de vida geral.

O mesmo gene pode desempenhar o papel de “policial bom, policial mau” – enquanto as variantes funcionais do FGFR3 causam acondroplasia, a atividade reduzida do FGFR3 tem sido associada à síndrome CatSHL, que é caracterizada por membros anormalmente longos e estatura alta.

Evidências recentes de estudos com gêmeos mostram que a composição genética contribui com até 90% do tamanho de um indivíduo, embora variantes comuns de estudos de associação genômica ampla (GWAS) sugiram que ~ 80% da herdabilidade seja explicada. Nas doenças monogénicas causadas por mutações num único gene, a altura pode ser gravemente afectada por variantes de um único gene, causando frequentemente alterações graves na estatura em comparação com as médias populacionais.

Qualquer indução ou redução na altura humana em comparação com a média da população tem sido associada a risco alterado de câncer e doenças cardiometabólicas. Verificou-se que as pessoas que são mais altas do que a média da população têm um risco aumentado de cancro. Pessoas mais baixas têm um risco aumentado de doença coronariana e diabetes.

Estas observações destacam a importância de decifrar a arquitetura genética da altura humana para compreender sua relevância clínica. Este artigo de revisão teve como objetivo resumir os contribuintes genéticos para a altura humana a partir de estudos monogênicos e poligênicos.

Estados monogênicos relacionados à altura humana

A alteração do crescimento é caracterizada como uma característica clínica em vários distúrbios monogênicos. Tal alteração no crescimento é geralmente causada por variantes patogênicas em genes associados à regulação do crescimento longitudinal.

Seu tamanho pode depender de uma proteína obscura de reparo do DNA – variantes do ATR, mais conhecidas por corrigir erros de replicação, causam a síndrome de Seckel ao prejudicar o crescimento pré-natal através da disfunção do centrossomo.

As doenças sindrômicas (que apresentam características clínicas adicionais além da altura) que causam baixa estatura (medicamente denominada nanismo quando a altura do adulto é <147 cm) incluem a displasia esquelética, que é caracterizada por anormalidades na formação, crescimento ou manutenção do esqueleto humano. A maioria das variantes genéticas associadas à displasia esquelética exercem seus efeitos primários regulando negativamente a proliferação ou hipertrofia dos condrócitos das placas de crescimento (fise) (células responsáveis ​​pela formação da cartilagem).

Por exemplo, uma variante funcional recorrente no gene FGFR3 (P.gly380ARG) causa acondroplasia, a displasia esquelética mais comum. Variantes em genes que representam componentes comuns da via de sinalização do hormônio do crescimento (por exemplo, o hormônio do crescimento ativa o receptor do hormônio do crescimento, que por sua vez leva à síntese de fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) e proteínas acessórias. Na placa de crescimento, os IGFs servem como fatores endócrinos para a ativação de vias pró-proliferação.

Variantes patogênicas em diversas vias de sinalização relacionadas à homeostase da placa de crescimento esquelético, incluindo a via da proteína morfométrica óssea (BMP) do fator de crescimento transformador-β (TGFβ), a via do receptor 2 do peptídeo natriurético atrial (NPR2) e a via do hormônio mutireóideo (PTH1R), foram identificadas como principais vias hormonais (PTH1R). Perturbações.

O nanismo primordial é um grupo de doenças genéticas caracterizadas por grave interrupção do crescimento que começa antes do nascimento e continua ao longo da vida. Variantes de perda de função em genes como PCNT (que codifica pericentrina), CEP152 e ORC1 interrompem a função centrossoma ou a replicação do DNA, resultando em um subtipo conhecido como Zwarkus primordial osteodisplásico microcefálico anão-anão-anão-anão.

Causas genéticas da alta estatura

O crescimento excessivo nem sempre é fácil - na síndrome de Sotos, as mutações do NSD1 não apenas aumentam a altura - elas desencadeiam idade óssea avançada e diferentes características faciais através da metilação desregulada do H3K36.

Em relação às causas genéticas da alta estatura e do crescimento excessivo, as evidências existentes destacam o papel das proteínas da matriz extracelular e das moléculas sinalizadoras relacionadas na homeostase do crescimento. A síndrome de Marfan, causada por mutações no FBN1, é caracterizada por estatura alta, negligência articular e complicações cardiovasculares. A deficiência de fibrilina-1 devido a mutações no gene FBN1 pode levar ao comprometimento do pericôndrio (um tecido conjuntivo que cobre a cartilagem), que por sua vez pode levar ao alongamento ósseo.

A síndrome de Simpson-Golabi-Behmel é um distúrbio de crescimento excessivo com queima de X, caracterizado por estatura alta. Variantes de perda de função nos genes GPC3 e GPC4, que codificam as proteínas glipicano 3 e glipicano 4, respectivamente, foram identificadas como fatores causais. Glypican 3 e Glypican 4 ligam-se à membrana plasmática e regulam as vias de sinalização Wnt, BMP e FGF associadas ao crescimento ósseo.

Contribuintes poligênicos para a altura humana

A altura humana é uma característica altamente hereditária, e o GWAS identificou 12.111 variantes comuns, principalmente em populações de ascendência europeia, explicando aproximadamente 50% da herdabilidade. Testes de carga de variantes raras, conforme analisados ​​no Genebassbrowser, vinculado ao biobanco do Reino Unido, identificaram 78 genes (incluindo 18 genes monogênicos de crescimento esquelético) nos quais variantes agregadas de perda de função se associam significativamente à altura. A maior parte da herdabilidade restante pode ser explicada por variantes raras poligênicas ou outros fatores herdados, com apenas uma pequena parte da herdabilidade explicada por variantes monogênicas muito raras.

Estudos recentes de sequenciamento do genoma completo identificaram variantes não codificantes raras em vários loci que afetam a altura. Estudos de microarranjos de genótipos de variantes de baixa frequência do exoma completo identificaram variantes raras de sentido errado ou perda de função associadas à altitude, incluindo vários genes subjacentes a distúrbios monogênicos (por exemplo, Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Caminhos de regulação de altura e efeitos bidirecionais

Por que algumas famílias têm ossos “belos”? – Variantes sutis de Acan produzem displasia esquelética “oculta”, na qual uma baixa estatura parece isolada, mas surge de uma formação de molde de cartilagem prejudicada.

Várias vias foram identificadas como tendo associações com níveis aumentados e diminuídos, dependendo das funções alteradas das proteínas envolvidas. Por exemplo, as variantes de perda de função DNMT3A causam a síndrome de crescimento excessivo de Tatton-Brown-Rahman, enquanto as variantes de ganho de função no mesmo gene levam ao nanismo microcefálico. Reguladores epigenéticos, como as subunidades do complexo repressivo Polycomb 2 (PRC2) (EED, Suz12, EZH2) e a histona metiltransferase NSD1, também influenciam a estatura bidirecionalmente. A trimetilação H3K27 mediada por PRC2 suprime a proliferação de condrócitos, enquanto a haploinsuficiência de NSD1 na síndrome SOTOS interrompe a metilação de H3K36, levando à desregulação e vigilância da placa de crescimento através da sinalização alterada de Wnt / β-catenina e TGF-β.

Descobriu-se que a ativação da via de sinalização FGFR3-MAPK-STAT inibe a proliferação de condrócitos e a síntese da matriz extracelular na placa de crescimento, resultando na redução do crescimento ósseo endocondral. Por outro lado, a ligação do peptídeo natriurético tipo C ao seu receptor NPR2 leva à inibição da via de sinalização MAPK. Verificou-se que a interação entre as vias FGFR3, CNP e NPR2 aumenta ou diminui a atividade da via de sinalização MAPK, afetando assim a proliferação ou diferenciação de condrócitos.

Implicações terapêuticas

A revisão destaca terapias emergentes, como a vosoritide (um análogo do CNP), que restaura a função da placa de crescimento na acondroplasia, neutralizando a sinalização hiperativa do FGFR3.

Diploma

Esta revisão fornece uma arquitetura genética detalhada da altura humana e mostra que os genes envolvidos em estudos monogênicos e poligênicos convergem em vias comuns de desenvolvimento ou celulares. Os autores enfatizam a necessidade de aumentar a diversidade em estudos genéticos que incluam populações indígenas de acordo com princípios justos/cuidadosos, identifiquem variantes cumulativas e melhorem a equidade na investigação genómica.

Fontes: