Căile genetice explică de ce unii oameni cresc înalți, iar alții rămân scunzi

Căile genetice explică de ce unii oameni cresc înalți, iar alții rămân scunzi

De la santinelă pitică până la supraîncărcare, oamenii de știință dezvăluie modelul genetic complex care determină cât de înălțime - sau scunzi - creștem.

Un articol de recenzie publicat în jurnalNature Reviews GeneticaOferă o privire de ansamblu aprofundată asupra factorilor genetici rari și comuni care contribuie la înălțimea umană.

fundal

Înălțimea umană este o trăsătură poligenică determinată de efectul combinat al mai multor gene, fiecare contribuind la fenotipul general. Ca și alte trăsături poligenice, cum ar fi culoarea pielii, înălțimea poate fi influențată și de factorii de mediu, cum ar fi dieta, starea de sănătate a copilăriei și stilul de viață general.

Aceeași genă poate juca „polițist bun, polițist rău” – în timp ce variantele funcționale FGFR3 provoacă acondroplazie, activitatea redusă a FGFR3 a fost legată de sindromul CatSHL, care se caracterizează prin membre anormal de lungi și statură înaltă.

Dovezi recente din studiile pe gemeni arată că structura genetică contribuie cu până la 90% din dimensiunea unui individ, deși variantele comune ale studiilor de asociere la nivelul genomului (GWAS) sugerează că este explicată ~80% din ereditabilitatea. În bolile monogenice cauzate de mutații într-o singură genă, înălțimea poate fi grav afectată de variantele unei singure gene, provocând adesea modificări severe ale staturii în comparație cu mediile populației.

Orice inducere sau reducere a înălțimii umane în comparație cu media populației a fost asociată cu riscul modificat de cancer și boli cardiometabolice. S-a constatat că persoanele care sunt mai înalte decât media populației au un risc crescut de cancer. Persoanele mai scunde au un risc crescut de boli coronariene și diabet.

Aceste observații evidențiază importanța descifrării arhitecturii genetice a înălțimii umane pentru înțelegerea relevanței sale clinice. Acest articol de revizuire și-a propus să sintetizeze contributorii genetici la înălțimea umană din studiile monogenice și poligenice.

Stări monogenice legate de înălțimea omului

Alterarea creșterii este caracterizată ca o caracteristică clinică în mai multe tulburări monogenice. O astfel de modificare a creșterii este de obicei cauzată de variantele patogene ale genelor asociate cu reglarea creșterii longitudinale.

Mărimea lor poate depinde de o proteină obscure de reparare a ADN-ului - variantele din ATR, cel mai bine cunoscute pentru repararea erorilor de replicare, cauzează sindromul Seckel prin afectarea creșterii prenatale prin disfuncția centrozomului.

Bolile sindromice (care au caracteristici clinice suplimentare dincolo de înălțime) care provoacă statură mică (numită medical nanism când înălțimea adultului este <147 cm) includ displazia scheletică, care se caracterizează prin anomalii în formarea, creșterea sau întreținerea scheletului uman. Majoritatea variantelor genetice asociate cu displazia scheletică își exercită efectele primare prin reglarea în jos a proliferării sau hipertrofiei plăcilor de creștere (physis) condrocitelor (celule responsabile de formarea cartilajului).

De exemplu, o variantă funcțională recurentă a genei FGFR3 (P.gly380ARG) provoacă achondroplazia, cea mai frecventă displazie scheletică. Variante ale genelor care reprezintă componente comune ale căii de semnalizare a hormonului de creștere (de exemplu, hormonul de creștere activează receptorul hormonului de creștere, care, la rândul său, duce la sinteza factorilor de creștere asemănătoare insulinei (IGF) și a proteinelor accesorii. La placa de creștere, IGF-urile servesc ca factori endocrini pentru activarea căilor pro-proliferării.

Variante patogene în mai multe căi de semnalizare legate de homeostazia plăcii de creștere a scheletului, inclusiv calea proteinei morfometrice osoase (BMP) a factorului de creștere transformant-β (TGFβ), calea receptorului 2 al peptidei natriuretice atriale (NPR2) și calea hormonului mutiroidian (PTH1R), au fost identificate ca cale hormonală majoră (PTH1R). Tulburări.

Nanismul primordial este un grup de tulburări genetice caracterizate prin oprirea severă a creșterii care începe înainte de naștere și continuă pe tot parcursul vieții. Variante de pierdere a funcției în gene precum PCNT (codând pericentrin), CEP152 și ORC1 perturbă funcția centrozomului sau replicarea ADN-ului, rezultând un subtip cunoscut sub numele de osteodisplazic primordial Zwarkus pitic-pitic-pitic.

Cauze genetice ale staturii înalte

Creșterea excesivă nu este întotdeauna ușoară - în sindromul Sotos, mutațiile NSD1 nu numai că cresc înălțimea - ele declanșează vârsta osoasă avansată și diferite trăsături faciale prin metilarea dereglată a H3K36.

În ceea ce privește cauzele genetice ale staturii înalte și creșterii excesive, dovezile existente evidențiază rolul proteinelor matricei extracelulare și al moleculelor de semnalizare aferente în homeostazia creșterii. Sindromul Marfan, cauzat de mutațiile FBN1, se caracterizează prin statură înaltă, neglijarea articulațiilor și complicații cardiovasculare. Deficitul de fibrilină-1 din cauza mutațiilor genei FBN1 poate duce la afectarea pericondrului (un țesut conjunctiv care acoperă cartilajul), care, la rândul său, poate duce la alungirea osului.

Sindromul Simpson-Golabi-Behmel este o tulburare de creștere excesivă cu ardere a X, caracterizată prin statură înaltă. Variante de pierdere a funcției în genele GPC3 și GPC4, care codifică proteinele glipican 3 și, respectiv, glipican 4, au fost identificate ca factori cauzali. Glypican 3 și Glypican 4 se leagă de membrana plasmatică și reglează căile de semnalizare Wnt, BMP și FGF asociate cu creșterea osoasă.

Contribuții poligenici la înălțimea umană

Înălțimea umană este o trăsătură foarte ereditară, iar GWAS a identificat 12.111 de variante comune, mai ales în populațiile din strămoșii europeni, explicând ~ 50% din ereditabilitatea. Testele de sarcină cu variante rare, așa cum au fost analizate în Genebassbrowser, conectat la biobank din Marea Britanie, au identificat 78 de gene (inclusiv 18 gene monogenice de creștere a scheletului) în care variantele agregate de pierdere a funcției se asociază semnificativ cu înălțimea. Cea mai mare parte a ereditabilității rămase poate fi explicată prin variante rare poligenice sau alți factori moșteniți, cu doar o cantitate mică de ereditabilitate reprezentată de variante monogenice foarte rare.

Studiile recente de secvențiere a întregului genom au identificat variante rare necodificatoare în mai mulți loci care afectează înălțimea. Studiile de microarray genotip cu variantă de frecvență joasă a exomului întreg au identificat variante rare de greșeală sau pierdere a funcției asociate cu altitudinea, inclusiv mai multe gene care stau la baza tulburărilor monogenice (de exemplu, Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Căi de reglare a înălțimii și efecte bidirecționale

De ce unele familii au oase „fine”? – Variantele subtile de Acan produc displazie scheletică „ascunsă”, în care o statură mică pare izolată, dar rezultă din formarea afectată a șablonului cartilajului.

Au fost identificate mai multe căi care au asocieri cu niveluri crescute și scăzute, în funcție de funcțiile modificate ale proteinelor implicate. De exemplu, variantele de pierdere a funcției DNMT3A cauzează sindromul de creștere excesivă Tatton-Brown-Rahman, în timp ce variantele de creștere a funcției din aceeași genă duc la nanism microcefalic. Regulatorii epigenetici, cum ar fi subunitățile complexului represiv Polycomb 2 (PRC2) (EED, Suz12, EZH2) și histona metiltransferaza NSD1 influențează, de asemenea, statura bidirecțională. Trimetilarea H3K27 mediată de PRC2 suprimă proliferarea condrocitelor, în timp ce haploinsuficiența NSD1 în sindromul SOTOS perturbă metilarea H3K36, ceea ce duce la dereglarea și supravegherea plăcii de creștere prin semnalizarea modificată Wnt/β-catenina și TGF-β.

S-a descoperit că activarea căii de semnalizare FGFR3-MAPK-STAT inhibă proliferarea condrocitelor și sinteza matricei extracelulare în placa de creștere, rezultând o creștere redusă a osului endocondral. În schimb, legarea peptidei natriuretice de tip C la receptorul său NPR2 duce la inhibarea căii de semnalizare MAPK. S-a descoperit că interacțiunea dintre căile FGFR3, CNP și NPR2 crește sau scade activitatea căii de semnalizare MAPK, afectând astfel proliferarea sau diferențierea condrocitelor.

Implicații terapeutice

Revizuirea evidențiază terapiile emergente, cum ar fi vosoritida (un analog CNP), care restabilește funcția plăcii de creștere în achondroplazie prin contracararea semnalizării FGFR3 hiperactive.

Diplomă

Această revizuire oferă o arhitectură genetică detaliată a înălțimii umane și arată că genele implicate atât în ​​studiile monogenice, cât și în cele poligenice converg pe căi comune de dezvoltare sau celulare. Autorii subliniază necesitatea creșterii diversității în studiile genetice care includ populațiile indigene în conformitate cu principii corecte/atente, identifică variante cumulative și îmbunătățesc echitatea în cercetarea genomică.

Surse: