Genetické dráhy vysvetľujú, prečo niektorí ľudia rastú do výšky a iní zostávajú nízki

Genetické dráhy vysvetľujú, prečo niektorí ľudia rastú do výšky a iní zostávajú nízki

Vedci odhaľujú komplexný genetický plán, ktorý určuje, ako vysoko - alebo nízko - rastieme, od trpasličích strážcov po prerastené.

Prehľadný článok uverejnený v časopisePríroda recenzie genetikyPoskytuje hĺbkový prehľad vzácnych a bežných genetických faktorov, ktoré prispievajú k ľudskej výške.

pozadia

Výška človeka je polygénna vlastnosť určená kombinovaným účinkom viacerých génov, z ktorých každý prispieva k celkovému fenotypu. Rovnako ako iné polygénne vlastnosti, ako je farba pleti, aj výška môže byť ovplyvnená faktormi prostredia, ako je strava, zdravotný stav v detstve a celkový životný štýl.

Rovnaký gén môže hrať „dobrého policajta, zlého policajta“ – zatiaľ čo funkčné varianty FGFR3 spôsobujú achondropláziu, znížená aktivita FGFR3 je spojená so syndrómom CatSHL, ktorý sa vyznačuje abnormálne dlhými končatinami a vysokým vzrastom.

Nedávne dôkazy zo štúdií s dvojčatami ukazujú, že genetická výbava prispieva až do 90 % veľkosti jednotlivca, hoci bežné varianty genómových asociácií (GWAS) naznačujú, že ~ 80 % dedičnosti je vysvetlených. Pri monogénnych ochoreniach spôsobených mutáciami v jednom géne môže byť výška vážne ovplyvnená variantmi jedného génu, čo často spôsobuje vážne zmeny postavy v porovnaní s priemerom populácie.

Akákoľvek indukcia alebo zníženie ľudskej výšky v porovnaní s priemerom populácie bolo spojené so zmeneným rizikom rakoviny a kardiometabolických ochorení. Zistilo sa, že ľudia, ktorí sú vyšší ako priemer populácie, majú zvýšené riziko rakoviny. Nižší ľudia majú zvýšené riziko ischemickej choroby srdca a cukrovky.

Tieto pozorovania zdôrazňujú dôležitosť dešifrovania genetickej architektúry ľudskej výšky pre pochopenie jej klinického významu. Cieľom tohto prehľadového článku bolo zhrnúť genetických prispievateľov k ľudskej výške z monogénnych aj polygénnych štúdií.

Monogénne stavy súvisiace s výškou človeka

Zmena rastu je charakterizovaná ako klinický znak pri niekoľkých monogénnych poruchách. Takáto zmena rastu je zvyčajne spôsobená patogénnymi variantmi v génoch spojených s reguláciou pozdĺžneho rastu.

Ich veľkosť môže závisieť od nejasného opravného proteínu DNA - varianty v ATR, najlepšie známe pre opravu chýb replikácie, spôsobujú Seckelov syndróm tým, že narušujú prenatálny rast prostredníctvom dysfunkcie centrozómov.

Syndrómové ochorenia (ktoré majú ďalšie klinické znaky presahujúce výšku), ktoré spôsobujú nízky vzrast (lekársky označovaný ako trpaslík, keď je výška dospelého človeka < 147 cm), zahŕňajú skeletálnu dyspláziu, ktorá je charakterizovaná abnormalitami vo formovaní, raste alebo udržiavaní ľudskej kostry. Väčšina genetických variantov spojených so skeletálnou dyspláziou uplatňuje svoje primárne účinky znížením proliferácie alebo hypertrofie chondrocytov rastových platničiek (fýzy) (buniek zodpovedných za tvorbu chrupavky).

Napríklad rekurentný funkčný variant v géne FGFR3 (P.gly380ARG) spôsobuje achondropláziu, najbežnejšiu kostnú dyspláziu. Varianty v génoch, ktoré predstavujú bežné zložky signálnej dráhy rastového hormónu (napr. Rastový hormón aktivuje receptor rastového hormónu, čo následne vedie k syntéze inzulínu podobných rastových faktorov (IGF) a pomocných proteínov. Na rastovej platni slúžia IGF ako endokrinné faktory na aktiváciu proliferačných dráh.

Patogénne varianty v niekoľkých signálnych dráhach súvisiacich s homeostázou rastových platničiek skeletu, vrátane dráhy transformujúceho rastového faktora-β (TGFβ) kostného morfometrického proteínu (BMP), dráhy atriálneho natriuretického peptidového receptora 2 (NPR2) a dráhy mutyroidného hormónu (PTH1R) boli identifikované ako hlavné hormonálne dráhy (PTH1R). Vyrušenia.

Primordiálny trpaslík je skupina genetických porúch charakterizovaných závažným zastavením rastu, ktoré začína pred narodením a pokračuje počas života. Varianty straty funkcie v génoch ako PCNT (kódujúce pericentrín), CEP152 a ORC1 narúšajú funkciu centrozómu alebo replikáciu DNA, čo vedie k podtypu známemu ako mikrocefalický osteodysplastický primordiálny Zwarkus trpaslík-trpaslík-trpaslík-trpaslík.

Genetické príčiny vysokého vzrastu

Prerastanie nie je vždy jednoduché - pri Sotosovom syndróme mutácie NSD1 nielen zvyšujú výšku - spúšťajú pokročilý kostný vek a rôzne črty tváre prostredníctvom dysregulovanej metylácie H3K36.

Pokiaľ ide o genetické príčiny vysokého vzrastu a nadmerného rastu, existujúce dôkazy zdôrazňujú úlohu proteínov extracelulárnej matrice a súvisiacich signálnych molekúl v homeostáze rastu. Marfanov syndróm spôsobený mutáciami FBN1 je charakterizovaný vysokou postavou, zanedbávaním kĺbov a kardiovaskulárnymi komplikáciami. Nedostatok fibrilínu-1 v dôsledku mutácií v géne FBN1 môže viesť k narušeniu perichondria (spojivového tkaniva, ktoré pokrýva chrupavku), čo môže viesť k predĺženiu kostí.

Syndróm Simpson-Golabi-Behmel je porucha nadmerného rastu, ktorá páli X, charakterizovaná vysokou postavou. Varianty straty funkcie v génoch GPC3 a GPC4, ktoré kódujú proteíny glypikan 3 a glypikan 4, boli identifikované ako príčinné faktory. Glypikan 3 a glypikan 4 sa viažu na plazmatickú membránu a regulujú signálne dráhy Wnt, BMP a FGF spojené s rastom kostí.

Polygénni prispievatelia k ľudskej výške

Ľudská výška je vysoko dedičná vlastnosť a GWAS identifikoval 12 111 bežných variantov, väčšinou v populáciách európskeho pôvodu, čo vysvetľuje ~ 50 % dedičnosti. Testy záťaže zriedkavých variantov, ako boli analyzované v prehliadači Genebassbrowser prepojenom s biobankou Spojeného kráľovstva, identifikovali 78 génov (vrátane 18 monogénnych génov pre rast skeletu), v ktorých sa agregované varianty straty funkcie významne spájajú s výškou. Väčšinu zostávajúcej dedičnosti možno vysvetliť polygénnymi zriedkavými variantmi alebo inými zdedenými faktormi, pričom len malé množstvo dedičnosti pripadá na veľmi zriedkavé monogénne varianty.

Nedávne štúdie sekvenovania celého genómu identifikovali zriedkavé nekódujúce varianty v niekoľkých lokusoch, ktoré ovplyvňujú výšku. Štúdie mikročipu s nízkofrekvenčným variantom genotypu s celým exómom identifikovali zriedkavé varianty missense alebo straty funkcie spojené s nadmorskou výškou, vrátane niekoľkých génov, ktoré sú základom monogénnych porúch (napr. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Dráhy regulácie výšky a obojsmerné efekty

Prečo majú niektoré rodiny „jemné“ kosti? – Jemné varianty Acan spôsobujú „skrytú“ skeletálnu dyspláziu, pri ktorej sa nízky vzrast javí ako izolovaný, ale vzniká v dôsledku narušenej tvorby templátu chrupavky.

Bolo identifikovaných niekoľko dráh, ktoré majú asociácie so zvýšenými a zníženými hladinami v závislosti od zmenených funkcií zahrnutých proteínov. Napríklad varianty straty funkcie DNMT3A spôsobujú syndróm nadmerného rastu Tatton-Brown-Rahman, zatiaľ čo varianty so ziskom funkcie v tom istom géne vedú k mikrocefalickému nanizmu. Epigenetické regulátory, ako sú podjednotky represívneho komplexu 2 Polycomb (PRC2) (EED, Suz12, EZH2) a histón metyltransferáza NSD1 tiež ovplyvňujú postavu obojsmerne. Trimetylácia H3K27 sprostredkovaná PRC2 potláča proliferáciu chondrocytov, zatiaľ čo haploinsuficiencia NSD1 pri syndróme SOTOS narúša metyláciu H3K36, čo vedie k dysregulácii rastových platničiek a dohľadu prostredníctvom zmenenej signalizácie Wnt/β-katenínu a TGF-β.

Zistilo sa, že aktivácia signálnej dráhy FGFR3-MAPK-STAT inhibuje proliferáciu chondrocytov a syntézu extracelulárnej matrice v rastovej platni, čo vedie k zníženiu rastu endochondrálnej kosti. Naopak, väzba natriuretického peptidu typu C na jeho receptor NPR2 vedie k inhibícii signálnej dráhy MAPK. Zistilo sa, že súhra medzi dráhami FGFR3, CNP a NPR2 zvyšuje alebo znižuje aktivitu signálnej dráhy MAPK, čím ovplyvňuje proliferáciu alebo diferenciáciu chondrocytov.

Terapeutické dôsledky

Prehľad zdôrazňuje vznikajúce terapie, ako je vosoritid (analóg CNP), ktorý obnovuje funkciu rastovej platničky pri achondroplázii tým, že pôsobí proti nadmerne aktívnej signalizácii FGFR3.

Diplom

Tento prehľad poskytuje podrobnú genetickú architektúru ľudskej výšky a ukazuje, že gény zapojené do monogénnych aj polygénnych štúdií sa zbiehajú na spoločných vývojových alebo bunkových dráhach. Autori zdôrazňujú potrebu zvyšovania diverzity v genetických štúdiách, ktoré zahŕňajú pôvodné populácie podľa spravodlivých/opatrných princípov, identifikujú kumulatívne varianty a zlepšujú rovnosť v genomickom výskume.

Zdroje: