Genetske poti pojasnjujejo, zakaj nekateri ljudje zrastejo visoki, drugi pa ostanejo nizki

Genetske poti pojasnjujejo, zakaj nekateri ljudje zrastejo visoki, drugi pa ostanejo nizki

Od pritlikavega stražarja do zaraščenega, znanstveniki razkrivajo zapleten genetski načrt, ki določa, kako visoki ali nizki bomo zrasli.

Pregledni članek, objavljen v revijiNature Reviews GeneticsPonuja poglobljen pregled redkih in pogostih genetskih dejavnikov, ki prispevajo k človeški višini.

ozadje

Človeška višina je poligenska lastnost, ki jo določa skupni učinek več genov, od katerih vsak prispeva k celotnemu fenotipu. Tako kot druge poligenske lastnosti, kot je barva kože, lahko tudi na višino vplivajo okoljski dejavniki, kot so prehrana, zdravstveno stanje v otroštvu in splošni življenjski slog.

Isti gen lahko igra "dober policaj, slab policaj" - medtem ko funkcionalne različice FGFR3 povzročajo ahondroplazijo, je bila zmanjšana aktivnost FGFR3 povezana s sindromom CatSHL, za katerega so značilni nenormalno dolgi udi in visoka postava.

Nedavni dokazi iz študij dvojčkov kažejo, da genetska zasnova prispeva do 90 % posameznikove velikosti, čeprav skupne različice genomskih asociacijskih študij (GWAS) kažejo, da je pojasnjenih približno 80 % dednosti. Pri monogenskih boleznih, ki jih povzročajo mutacije v enem samem genu, lahko na višino resno vplivajo posamezne genske različice, kar pogosto povzroči resne spremembe v telesni postavi v primerjavi s povprečji populacije.

Kakršna koli indukcija ali zmanjšanje človeške višine v primerjavi s povprečjem populacije je bila povezana s spremenjenim tveganjem za raka in kardiometabolične bolezni. Ugotovljeno je bilo, da imajo ljudje, ki so višji od povprečja prebivalstva, povečano tveganje za raka. Nižji ljudje imajo povečano tveganje za koronarno srčno bolezen in sladkorno bolezen.

Ta opažanja poudarjajo pomen dešifriranja genetske arhitekture človeške višine za razumevanje njenega kliničnega pomena. Ta pregledni članek je želel povzeti genetske dejavnike, ki prispevajo k človeški višini iz monogenskih in poligenskih študij.

Monogena stanja, povezana s človeško višino

Sprememba rasti je označena kot klinična značilnost pri več monogenih motnjah. Takšno spremembo rasti običajno povzročijo patogene različice v genih, povezanih z regulacijo vzdolžne rasti.

Njihova velikost je lahko odvisna od nejasnega proteina za popravilo DNA - različice v ATR, ki so najbolj znane po odpravljanju napak pri replikaciji, povzročajo Seckelov sindrom z oslabitvijo prenatalne rasti zaradi disfunkcije centrosoma.

Sindromske bolezni (ki imajo poleg višine dodatne klinične značilnosti), ki povzročajo nizko rast (medicinsko imenovano pritlikavost, ko je višina odrasle osebe <147 cm), vključujejo skeletno displazijo, za katero so značilne nepravilnosti pri oblikovanju, rasti ali vzdrževanju človeškega okostja. Večina genetskih variant, povezanih s skeletno displazijo, ima svoje primarne učinke z uravnavanjem proliferacije ali hipertrofije hondrocitov rastnih plošč (physis) (celic, odgovornih za tvorbo hrustanca).

Na primer, ponavljajoča se funkcionalna varianta v genu FGFR3 (P.gly380ARG) povzroča ahondroplazijo, najpogostejšo skeletno displazijo. Različice v genih, ki predstavljajo običajne komponente signalne poti rastnega hormona (npr. rastni hormon aktivira receptor rastnega hormona, kar posledično vodi do sinteze inzulinu podobnih rastnih faktorjev (IGF) in pomožnih proteinov. Na rastni plošči IGF služijo kot endokrini dejavniki za aktivacijo proliferacijskih poti.

Patogene različice v več signalnih poteh, povezanih s homeostazo skeletne rastne plošče, vključno s potjo kostnega morfometričnega proteina (BMP) transformirajočega rastnega faktorja-β (TGFβ), potjo atrijskega natriuretičnega peptidnega receptorja 2 (NPR2) in potjo mutiroidnega hormona (PTH1R), so bile identificirane kot glavne poti hormona (PTH1R). Motnje.

Primordialna pritlikavost je skupina genetskih motenj, za katere je značilen hud zastoj rasti, ki se začne pred rojstvom in se nadaljuje vse življenje. Različice izgube funkcije v genih, kot so PCNT (kodira pericentrin), CEP152 in ORC1, motijo ​​delovanje centrosoma ali replikacijo DNK, kar ima za posledico podtip, znan kot mikrocefalični osteodisplastični primordialni Zwarkus pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi pritlikavi Zwarkus.

Genetski vzroki visoke rasti

Prekomerna rast ni vedno enostavna – pri Sotosovem sindromu mutacije NSD1 ne povečajo le višine – sprožijo napredovalo kostno starost in različne poteze obraza z neregulirano metilacijo H3K36.

Kar zadeva genetske vzroke za visoko postavo in prekomerno rast, obstoječi dokazi poudarjajo vlogo proteinov zunajceličnega matriksa in sorodnih signalnih molekul v homeostazi rasti. Za Marfanov sindrom, ki ga povzročajo mutacije FBN1, so značilni visoka postava, zanemarjanje sklepov in srčno-žilni zapleti. Pomanjkanje fibrilina-1 zaradi mutacij v genu FBN1 lahko povzroči okvaro perihondrija (vezivnega tkiva, ki pokriva hrustanec), kar lahko povzroči podaljšanje kosti.

Simpson-Golabi-Behmelov sindrom je motnja prekomerne rasti X-burning, za katero je značilna visoka postava. Različice izgube funkcije v genih GPC3 in GPC4, ki kodirajo proteine ​​glipikan 3 oziroma glipikan 4, so bile identificirane kot vzročni dejavniki. Glypican 3 in Glypican 4 se vežeta na plazemsko membrano in uravnavata signalne poti Wnt, BMP in FGF, povezane z rastjo kosti.

Poligeni prispevajo k človeški višini

Človeška višina je zelo dedna lastnost in GWAS je identificiral 12.111 pogostih variant, večinoma v populacijah evropskega porekla, kar pojasnjuje približno 50 % dednosti. Obremenitveni testi redkih variant, kot so analizirani v britanskem brskalniku Genebass, povezanem z biobanko, so identificirali 78 genov (vključno z 18 monogenimi geni za rast okostja), pri katerih so agregatne različice izgube funkcije pomembno povezane z višino. Večino preostale dednosti je mogoče razložiti s poligenskimi redkimi različicami ali drugimi dednimi dejavniki, pri čemer je le majhen del dednosti posledica zelo redkih monogenih variant.

Nedavne študije sekvenciranja celotnega genoma so identificirale redke nekodirane različice v več lokusih, ki vplivajo na višino. Študije nizkofrekvenčnih variant genotipov mikromrež celega eksoma so odkrile redke različice missense ali izgube funkcije, povezane z nadmorsko višino, vključno z več geni, na katerih temeljijo monogene motnje (npr. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Poti regulacije višine in dvosmerni učinki

Zakaj imajo nekatere družine »dobre« kosti? – Subtilne različice Acan proizvajajo "skrito" skeletno displazijo, pri kateri je nizka rast videti izolirana, vendar izhaja iz okvarjene tvorbe hrustančne šablone.

Ugotovljeno je bilo, da je več poti povezanih s povečanimi in znižanimi ravnmi, odvisno od spremenjenih funkcij vključenih proteinov. Na primer, različice izgube funkcije DNMT3A povzročajo Tatton-Brown-Rahmanov sindrom prekomerne rasti, medtem ko različice pridobitve funkcije v istem genu vodijo do mikrocefalične pritlikavosti. Epigenetski regulatorji, kot so podenote Polycomb repressive complex 2 (PRC2) (EED, Suz12, EZH2) in histon metiltransferaza NSD1, prav tako dvosmerno vplivajo na postavo. Trimetilacija H3K27, posredovana s PRC2, zavira proliferacijo hondrocitov, medtem ko haploinsuficienca NSD1 pri sindromu SOTOS moti metilacijo H3K36, kar vodi do disregulacije rastne plošče in nadzora prek spremenjenega signaliziranja Wnt/β-katenina in TGF-β.

Ugotovljeno je bilo, da aktivacija signalne poti FGFR3-MAPK-STAT zavira proliferacijo hondrocitov in sintezo zunajceličnega matriksa v rastni plošči, kar ima za posledico zmanjšano endohondralno rast kosti. Nasprotno pa vezava natriuretičnega peptida tipa C na njegov receptor NPR2 vodi do zaviranja signalne poti MAPK. Ugotovljeno je bilo, da medsebojno delovanje med potmi FGFR3, CNP in NPR2 poveča ali zmanjša aktivnost signalne poti MAPK in tako vpliva na proliferacijo ali diferenciacijo hondrocitov.

Terapevtske implikacije

Pregled izpostavlja nastajajoče terapije, kot je vosoritid (analog CNP), ki obnovi delovanje rastne plošče pri ahondroplaziji tako, da prepreči prekomerno aktivno signaliziranje FGFR3.

Diploma

Ta pregled zagotavlja podrobno genetsko arhitekturo človeške višine in kaže, da se geni, vključeni v monogene in poligene študije, zbližujejo na skupnih razvojnih ali celičnih poteh. Avtorji poudarjajo potrebo po povečanju raznolikosti v genetskih študijah, ki vključujejo avtohtone populacije v skladu z načeli pravičnosti/previdnosti, identificirajo kumulativne različice in izboljšajo pravičnost v genomskih raziskavah.

Viri: