Genetiska vägar förklarar varför vissa människor blir långa och andra förblir korta

Genetiska vägar förklarar varför vissa människor blir långa och andra förblir korta

Från dvärg vaktpost till övervuxen, forskare reder ut den komplexa genetiska ritningen som avgör hur långa - eller korta - vi växer.

En recensionsartikel publicerad i tidskriftenNaturrecensioner GenetikGer en fördjupad översikt över sällsynta och vanliga genetiska faktorer som bidrar till mänsklig höjd.

bakgrund

Mänsklig längd är en polygen egenskap som bestäms av den kombinerade effekten av flera gener, som var och en bidrar till den övergripande fenotypen. Liksom andra polygena egenskaper som hudfärg kan höjden också påverkas av miljöfaktorer som kost, barndomens hälsotillstånd och övergripande livsstil.

Samma gen kan spela "bra polis, dålig polis" - medan funktionella varianter av FGFR3 orsakar akondroplasi, har minskad FGFR3-aktivitet kopplats till CatSHL-syndromet, som kännetecknas av onormalt långa lemmar och hög kroppsbyggnad.

Nya bevis från tvillingstudier visar att genetisk makeup bidrar med upp till 90% av en individs storlek, även om genomomfattande associationsstudier (GWAS) vanliga varianter tyder på att ~80% av ärftligheten förklaras. Vid monogena sjukdomar orsakade av mutationer i en enskild gen kan höjden påverkas allvarligt av enstaka genvarianter, vilket ofta orsakar allvarliga förändringar i kroppsbyggnaden jämfört med populationsmedelvärden.

Varje induktion eller minskning av mänsklig längd jämfört med befolkningens genomsnitt har associerats med förändrad risk för cancer och kardiometabola sjukdomar. Det har visat sig att personer som är längre än befolkningens genomsnitt har en ökad risk för cancer. Kortare personer har en ökad risk för kranskärlssjukdom och diabetes.

Dessa observationer understryker vikten av att dechiffrera den genetiska arkitekturen för mänsklig höjd för att förstå dess kliniska relevans. Denna översiktsartikel syftade till att sammanfatta de genetiska bidragande faktorerna till mänsklig längd från både monogena och polygena studier.

Monogena tillstånd relaterade till mänsklig längd

Tillväxtförändring karakteriseras som ett kliniskt inslag i flera monogena sjukdomar. En sådan tillväxtförändring orsakas vanligtvis av patogena varianter i gener som är associerade med regleringen av longitudinell tillväxt.

Deras storlek kan bero på ett obskyrt DNA-reparationsprotein - varianter av ATR, mest kända för att fixa replikationsfel, orsakar Seckels syndrom genom att försämra prenatal tillväxt genom centrosomdysfunktion.

De syndromiska sjukdomarna (som har ytterligare kliniska egenskaper utöver höjden) som orsakar kortväxthet (medicinskt kallad dvärgväxt när vuxen höjd är <147 cm) inkluderar skelettdysplasi, som kännetecknas av abnormiteter i bildningen, tillväxten eller underhållet av det mänskliga skelettet. De flesta genetiska varianter förknippade med skelettdysplasi utövar sina primära effekter genom att nedreglera proliferationen eller hypertrofi av tillväxtplattor (fysiska) kondrocyter (celler som ansvarar för broskbildning).

Till exempel orsakar en återkommande funktionell variant i FGFR3-genen (P.gly380ARG) akondroplasi, den vanligaste skelettdysplasin. Varianter i gener som representerar gemensamma komponenter i tillväxthormonsignalvägen (t.ex. Tillväxthormon aktiverar tillväxthormonreceptorn, vilket i sin tur leder till syntes av insulinliknande tillväxtfaktorer (IGF) och tillbehörsproteiner. På tillväxtplattan fungerar IGF som endokrina faktorer för aktivering av pro-proliferationsvägar.

Patogena varianter i flera signalvägar relaterade till skeletttillväxtplatthomeostas, inklusive transformerande tillväxtfaktor-β (TGFβ) benmorfometriskt protein (BMP)-vägen, atrial natriuretisk peptidreceptor 2 (NPR2)-väg och muttyroidhormon (PTH1R)-vägen, identifierades som huvudhormonvägen (PTH1R). Störningar.

Primordial dvärgväxt är en grupp genetiska störningar som kännetecknas av allvarlig tillväxtstopp som börjar före födseln och fortsätter under hela livet. Funktionsförlustvarianter i gener som PCNT (kodar pericentrin), CEP152 och ORC1 stör centrosomfunktionen eller DNA-replikationen, vilket resulterar i en subtyp som kallas mikrocefalisk osteodysplastisk primordial Zwarkus dvärg-dvärg-dvärg-dvärg.

Genetiska orsaker till hög resning

Överväxt är inte alltid lätt - vid Sotos syndrom ökar NSD1-mutationer inte bara höjden - de utlöser avancerad benålder och olika ansiktsdrag genom dysreglerad H3K36-metylering.

När det gäller de genetiska orsakerna till hög resning och överväxt, belyser befintliga bevis rollen av extracellulära matrisproteiner och relaterade signalmolekyler i tillväxthomeostas. Marfans syndrom, orsakat av FBN1-mutationer, kännetecknas av hög resning, försummelse av leder och kardiovaskulära komplikationer. Brist på fibrillin-1 på grund av mutationer i FBN1-genen kan leda till försämrad perichondrium (en bindväv som täcker brosk), vilket i sin tur kan leda till benförlängning.

Simpson-Golabi-Behmels syndrom är en X-brinnande överväxtsjukdom som kännetecknas av hög resning. Varianter med förlust av funktion i GPC3- och GPC4-generna, som kodar för glypican 3- respektive glypican 4-proteiner, har identifierats som orsaksfaktorer. Glypican 3 och Glypican 4 binder till plasmamembranet och reglerar Wnt, BMP och FGF signalvägar associerade med bentillväxt.

Polygena bidragsgivare till mänsklig höjd

Människolängd är en mycket ärftlig egenskap, och GWAS har identifierat 12 111 vanliga varianter, mestadels i populationer i europeisk härkomst, vilket förklarar ~50% av ärftligheten. Sällsynta variantbelastningstester, som analyserats i den brittiska biobankslänkade Genebassbrowser, har identifierat 78 gener (inklusive 18 monogena skeletttillväxtgener) i vilka aggregerade varianter av funktionsförlust signifikant associerar med längd. Det mesta av den kvarvarande ärftligheten kan förklaras av polygena sällsynta varianter eller andra ärftliga faktorer, med endast en liten del av ärftligheten som står för mycket sällsynta monogena varianter.

Nyligen genomförda helgenomsekvenseringsstudier har identifierat sällsynta icke-kodande varianter i flera loci som påverkar höjden. Helexom lågfrekventa varianter av genotypmikroarraystudier har identifierat sällsynta missen eller funktionsförlustvarianter associerade med höjd, inklusive flera gener som ligger bakom monogena störningar (t.ex. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Höjdregleringsvägar och dubbelriktade effekter

Varför har vissa familjer "fina" ben? – Subtila Acan-varianter producerar "dold" skelettdysplasi där en kortväxthet verkar isolerad men uppstår från försämrad broskmallbildning.

Flera vägar identifierades ha samband med ökade och minskade nivåer beroende på de förändrade funktionerna hos de involverade proteinerna. Till exempel orsakar DNMT3A-funktionsförlustvarianter Tatton-Brown-Rahman överväxtsyndrom, medan gain-of-function varianter i samma gen leder till mikrocefalisk dvärgväxt. Epigenetiska regulatorer som Polycomb repressive complex 2 (PRC2) subenheter (EED, Suz12, EZH2) och histonmetyltransferaset NSD1 påverkar också staturen dubbelriktat. PRC2-medierad H3K27-trimetylering undertrycker kondrocytproliferation, medan NSD1-haploinsufficiens vid SOTOS-syndrom stör H3K36-metylering, vilket leder till dysreglering och övervakning av tillväxtplattan genom förändrad Wnt/β-catenin och TGF-β-signalering.

Aktivering av FGFR3-MAPK-STAT-signalvägen har visat sig hämma kondrocytproliferation och extracellulär matrissyntes i tillväxtplattan, vilket resulterar i minskad endokondral bentillväxt. Omvänt leder bindning av C-typ natriuretisk peptid till dess receptor NPR2 till hämning av MAPK-signalvägen. Samspelet mellan FGFR3-, CNP- och NPR2-vägar har visat sig öka eller minska aktiviteten hos MAPK-signalvägen, vilket påverkar kondrocytproliferation eller differentiering.

Terapeutiska implikationer

Granskningen lyfter fram nya behandlingar som vosoritide (en CNP-analog), som återställer tillväxtplattans funktion vid akondroplasi genom att motverka överaktiv FGFR3-signalering.

Diplom

Denna recension ger en detaljerad genetisk arkitektur för mänsklig längd och visar att gener involverade i både monogena och polygena studier konvergerar på gemensamma utvecklings- eller cellulära vägar. Författarna betonar behovet av att öka mångfalden i genetiska studier som inkluderar inhemska populationer enligt rättvisa/försiktiga principer, identifiera kumulativa varianter och förbättra rättvisa i genomforskning.

Källor: