遗传途径解释了为什么有些人长高而另一些人身材矮小

遗传途径解释了为什么有些人长高而另一些人身材矮小

从矮小的哨兵到杂草丛生，科学家们正在解开决定我们长高或矮的复杂基因蓝图。

发表在期刊上的评论文章自然评论遗传学深入概述影响人类身高的罕见和常见遗传因素。

背景

人类身高是由多个基因的综合效应决定的多基因性状，每个基因都对整体表型做出贡献。与肤色等其他多基因特征一样，身高也可能受到饮食、儿童健康状况和整体生活方式等环境因素的影响。

同一个基因可以扮演“好警察，坏警察”——虽然 FGFR3 功能变异会导致软骨发育不全，但 FGFR3 活性降低与 CatSHL 综合征有关，该综合征的特点是四肢异常长和身材高大。

来自双胞胎研究的最新证据表明，基因构成对个体体型的影响高达 90%，尽管全基因组关联研究 (GWAS) 常见变异表明约 80% 的遗传性是可以解释的。在由单个基因突变引起的单基因疾病中，身高可能会受到单基因变异的严重影响，通常会导致身高与人口平均水平相比发生严重变化。

与人口平均水平相比，人类身高的任何增加或减少都与癌症和心脏代谢疾病的风险改变有关。研究发现，身高高于人口平均水平的人患癌症的风险更高。个子矮的人患冠心病和糖尿病的风险增加。

这些观察结果强调了破译人类身高遗传结构对于理解其临床相关性的重要性。这篇综述文章旨在从单基因和多基因研究中总结对人类身高的遗传因素。

与人类身高相关的单基因状态

生长改变是几种单基因疾病的临床特征。这种生长变化通常是由与纵向生长调节相关的基因的致病性变异引起的。

它们的大小可能取决于一种不起眼的 DNA 修复蛋白——ATR 的变体，它以修复复制错误而闻名，通过中心体功能障碍损害产前生长，从而导致塞克尔综合征。

导致身材矮小（成人身高<147厘米时医学上称为侏儒症）的综合征性疾病（具有除身高之外的其他临床特征）包括骨骼发育不良，其特征是人体骨骼的形成、生长或维持异常。大多数与骨骼发育不良相关的遗传变异通过下调生长板（骨软骨）软骨细胞（负责软骨形成的细胞）的增殖或肥大来发挥其主要作用。

例如，FGFR3 基因 (P.gly380ARG) 中的复发性功能变异会导致软骨发育不全，这是最常见的骨骼发育不良。代表生长激素信号通路常见组成部分的基因变异（例如，生长激素激活生长激素受体，进而导致胰岛素样生长因子 (IGF) 和辅助蛋白的合成。在生长板，IGF 充当激活促增殖通路的内分泌因子。

与骨骼生长板稳态相关的多个信号通路的致病性变异，包括转化生长因子-β（TGFβ）骨形态蛋白（BMP）通路、心房钠尿肽受体2（NPR2）通路和多甲状腺激素（PTH1R）通路，被确定为主要激素（PTH1R）通路。干扰。

原始侏儒症是一组遗传性疾病，其特征是出生前开始并持续终生的严重生长停滞。 PCNT（编码中心周蛋白）、CEP152 和 ORC1 等基因的功能丧失变异会破坏中心体功能或 DNA 复制，从而产生一种称为小头骨发育不良原始 Zwarkus 侏儒-侏儒-侏儒-侏儒的亚型。

身材高大的遗传原因

过度生长并不总是那么容易——在索托斯综合征中，NSD1 突变不仅会增加身高，还会​​通过 H3K36 甲基化失调引发骨龄提前和不同的面部特征。

关于身材高大和过度生长的遗传原因，现有证据强调了细胞外基质蛋白和相关信号分子在生长稳态中的作用。马凡氏综合症是由 FBN1 突变引起的，其特点是身材高大、关节忽视和心血管并发症。 FBN1 基因突变导致的 Fibrillin-1 缺乏会导致软骨膜（覆盖软骨的结缔组织）受损，进而导致骨骼延长。

辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征是一种 X 燃烧过度生长障碍，其特征是身材高大。分别编码磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 和磷脂酰肌醇蛋白聚糖 4 蛋白的 GPC3 和 GPC4 基因的功能丧失变异已被确定为致病因素。磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 和磷脂酰肌醇蛋白聚糖 4 与质膜结合，调节与骨生长相关的 Wnt、BMP 和 FGF 信号通路。

人类身高的多基因因素

人类身高是一种高度可遗传的特征，GWAS 已识别出 12,111 个常见变异，其中大部分存在于欧洲血统的人群中，解释了约 50% 的遗传性。英国生物银行链接的 Genebassbrowser 中分析的罕见变异负荷测试已鉴定出 78 个基因（包括 18 个单基因骨骼生长基因），其中聚集的功能丧失变异与身高显着相关。大部分剩余的遗传力可以通过多基因罕见变异或其他遗传因素来解释，只有少量的遗传力可以由非常罕见的单基因变异来解释。

最近的全基因组测序研究在几个影响身高的基因座中发现了罕见的非编码变异。全外显子组低频变异基因型微阵列研究发现了与海拔相关的罕见错义或功能丧失变异，包括单基因疾病的几个基因（例如，Acan、IHH、PTH1R、COL2A1）。

高度调节路径和双向效应

为什么有些家族的骨骼“好”？ – 微妙的 Acan 变异会产生“隐藏的”骨骼发育不良，其中身材矮小看似孤立，但却是由软骨模板形成受损引起的。

根据所涉及蛋白质功能的改变，确定了几种与水平升高和降低相关的途径。例如，DNMT3A 功能缺失变异会导致 Tatton-Brown-Rahman 过度生长综合征，而同一基因中的功能获得变异会导致小头侏儒症。 Polycomb 抑制复合体 2 (PRC2) 亚基（EED、Suz12、EZH2）和组蛋白甲基转移酶 NSD1 等表观遗传调节因子也会双向影响身高。 PRC2 介导的 H3K27 三甲基化抑制软骨细胞增殖，而 SOTOS 综合征中的 NSD1 单倍体不足会破坏 H3K36 甲基化，通过改变 Wnt/β-catenin 和 TGF-β 信号传导导致生长板失调和监测。

研究发现，FGFR3-MAPK-STAT 信号通路的激活会抑制生长板中的软骨细胞增殖和细胞外基质合成，从而导致软骨内骨生长减少。相反，C 型利尿钠肽与其受体 NPR2 的结合会导致 MAPK 信号通路的抑制。研究发现 FGFR3、CNP 和 NPR2 通路之间的相互作用会增加或减少 MAPK 信号通路的活性，从而影响软骨细胞的增殖或分化。

治疗意义

该综述重点介绍了 vosoritide（一种 CNP 类似物）等新兴疗法，该疗法通过抵消过度活跃的 FGFR3 信号传导来恢复软骨发育不全的生长板功能。

文凭

这篇综述提供了人类身高的详细遗传结构，并表明参与单基因和多基因研究的基因集中在共同的发育或细胞途径上。作者强调需要增加遗传研究的多样性，包括根据公平/谨慎的原则纳入土著人群，识别累积变异，并提高基因组研究的公平性。

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