Metformin ahmt belastungsbedingte Stoffwechseleffekte bei Prostatakrebspatienten nach

Eine neue Studie hat herausgefunden, dass Metformin, ein häufig verschriebenes Diabetes-Medikament, eine der wichtigsten biologischen Wirkungen körperlicher Betätigung bei Männern mit Prostatakrebs nachahmen kann, indem es den Spiegel eines Moleküls erhöht, das mit dem Energiehaushalt und der Gewichtskontrolle verbunden ist, selbst wenn die Patienten inaktiv sind. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Metformin dabei helfen könnte, der metabolischen Belastung durch eine Hormontherapie entgegenzuwirken, wenn Müdigkeit und andere Nebenwirkungen häufig die körperliche Aktivität einschränken.

Die von Ärzten und Wissenschaftlern des Sylvester Comprehensive Cancer Center, Teil der Miller School of Medicine der University of Miami, durchgeführte Studie erscheint in der Zeitschrift EMBO Molekulare Medizin.

Bewegung ist eine der zuverlässigsten Möglichkeiten, die Gesundheit während der Krebsbehandlung zu unterstützen. Es hilft bei der Regulierung von Gewicht, Blutzucker und kardiovaskulären Gesundheitsfaktoren, die beeinflussen, wie sich Patienten während der Therapie fühlen und wie gut sie sich danach erholen.

Für viele Krebspatienten ist regelmäßige Bewegung jedoch nicht immer machbar. Müdigkeit, Hormontherapie, Schmerzen oder fortgeschrittene Erkrankungen können die körperliche Aktivität gerade dann einschränken, wenn die Stoffwechselgesundheit am wichtigsten ist.

Diese Realität hat Forscher dazu veranlasst, eine praktische Frage zu stellen: Wenn Bewegung ihre Vorteile durch spezifische biologische Signale vermittelt, könnten einige dieser Signale auf andere Weise aktiviert werden?

Den Untersuchungen zufolge könnte die Antwort „Ja“ lauten. Sylvester-Forscher berichten, dass Metformin den Spiegel eines natürlich vorkommenden Moleküls erhöht, das daran beteiligt ist, wie der Körper bei Patienten mit Prostatakrebs Energie und Gewicht verwaltet.

Der Befund lässt nicht darauf schließen, dass eine Pille körperliche Aktivität ersetzen kann. Stattdessen bietet es Einblicke in die internen Pfade, die den metabolischen Vorteilen von Bewegung zugrunde liegen – und wie diese Pfade möglicherweise noch aktiviert werden, wenn die Bewegung eingeschränkt ist.

Diese Studie spiegelt wider, was möglich ist, wenn Laborwissenschaft, Stoffwechselbiologie und klinische Forschung bewusst für transdisziplinäre Studien zusammengeführt werden. Durch die Zusammenarbeit mit den Sylvester-Programmen Tumorbiologie, Krebsepigenetik und translationale und klinische Onkologie konnten wir ein genau definiertes molekulares Signal mit echten Patientendaten verknüpfen. Das Ergebnis ist kein neuer Krebs-Biomarker, sondern ein klareres Verständnis dafür, wie ein weit verbreitetes Medikament die Stoffwechselgesundheit während der Behandlung von Prostatakrebs unterstützen kann – ein Ergebnis, das für Patienten und Ärzte gleichermaßen wichtig ist.“

Marijo Bilusic, MD, Ph.D., Sylvester-Forscherin und Erstautorin, Urogenital-Onkologin und Professorin für Medizin und medizinische Onkologie an der Miller School

Im Zentrum der gemeinschaftlichen, teamwissenschaftlichen Studie steht ein Molekül namens N-Lactoyl-Phenylalanin oder Lac-Phe. Obwohl der Name technisch ist, ist seine Rolle relativ einfach.

Lac-Phe wird produziert, wenn der Körper unter Stoffwechselbedarf steht. Es entsteht, wenn sich Laktat – eine Substanz, die sich bei Anstrengung ansammelt – mit Phenylalanin, einem Grundbaustein des Proteins, verbindet. Wissenschaftler wurden erstmals auf Lac-Phe aufmerksam, weil sein Spiegel nach intensivem Training ansteigt, was mit Veränderungen im Energieverbrauch und der Appetitregulierung einhergeht.

In präklinischen und frühen Humanstudien wurden höhere Lac-Phe-Spiegel mit vermindertem Appetit und verbesserter Gewichtskontrolle in Verbindung gebracht – zwei Effekte, die häufig mit regelmäßiger körperlicher Aktivität verbunden sind.

Lac-Phe steigt nicht nur durch körperliche Betätigung an. Wissenschaftler beobachteten erhöhte ‑Lac-Phe‑Spiegel bei Menschen, die Metformin einnahmen, selbst ohne körperliche Aktivität. Diese Überschneidung warf eine wichtige Frage für die Krebsbehandlung auf: Könnte ein Signalweg, der typischerweise mit Bewegung verbunden ist, bei Patienten, deren Behandlungen die Bewegung einschränken, pharmakologisch aktiviert werden?

Um dieser Frage nachzugehen, konzentrierte sich das Sylvester-Team auf Prostatakrebs, wo hormonbasierte Therapien bekanntermaßen den Stoffwechsel stören und zur Gewichtszunahme und Insulin beitragen Widerstand und kardiovaskuläres Risiko.

Bemerkenswert ist, dass die Lac-Phe-Spiegel bei Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, in etwa denen entsprachen, über die zuvor nach anstrengendem Training berichtet wurde. Dies geschah, obwohl die Patienten zum Zeitpunkt der Blutentnahme keinen Sport trieben, und die Wirkung hielt auch nach Beginn der Hormontherapie an.

„Aus klinischer Sicht war es bemerkenswert, ein Stoffwechselsignal zu sehen, das widerspiegelt, was wir mit intensivem Training assoziieren“, sagte Bilusic. „Für Patienten, deren Behandlungen oder Symptome die körperliche Aktivität einschränken, könnte dieser Effekt besonders bedeutsam sein.“

Höhere Lac-Phe-Spiegel waren nicht mit einer Antitumorreaktion auf Metformin verbunden. Der Metabolit korrelierte nicht mit Veränderungen des prostataspezifischen Antigens (PSA), einem Standardmarker zur Überwachung von Prostatakrebs.

Diese Unterscheidung ist für die Interpretation der Studie von zentraler Bedeutung. Während umfassendere Studien erforderlich sind, um den Nutzen von Lac-Phe als Marker für die Wirksamkeit gegen Krebs zu bestimmen, scheint dies die Art und Weise widerzuspiegeln, wie der Körper während der Behandlung mit Energie, Gewicht und Stoffwechselbelastung umgeht. Diese Ergebnisse wurden bestätigt, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse nicht auf eine klinische Situation beschränkt waren. Tatsächlich wurden auch bei Patienten, die andere Stoffwechseltherapien erhielten, Anstiege beobachtet, was darauf hindeutet, dass Lac-Phe eher eine breitere Stoffwechselreaktion als eine arzneimittelspezifische Wirkung widerspiegeln könnte.

„Eine Krebstherapie wirkt sich oft auf eine Weise auf den Körper aus, die über den Tumor hinausgeht“, sagte Sylvester-Forscher Priyamvada Rai, Ph.D., Co-Leiter des Tumor Biology Program und Professor für Radioonkologie an der Miller School. „Die Unterstützung der Stoffwechselgesundheit kann beeinflussen, wie Patienten die Behandlung tolerieren und wie sie sich im Laufe der Zeit fühlen, auch wenn dadurch das Tumorwachstum nicht direkt verändert wird. Diese Studie bot die Gelegenheit, molekulare Signalwege zu untersuchen, die therapeutisch aktiviert werden können, um bessere Ergebnisse bei Behandlungen zu erzielen, die metabolischen Stress induzieren.“

Metformin erhöht das Stresshormon GDF-15, diese Studie ergab jedoch, dass Lac-Phe enger mit Gewichtsveränderungen zusammenhängt. Da die beiden Werte nicht gemeinsam anstiegen, beeinflusst Metformin das Gewicht wahrscheinlich über mehrere Wege, wobei Lac-Phe eine größere Rolle spielt.

„Der Stoffwechsel ist an allem beteiligt, was Zellen tun“, sagte der Sylvester-Forscher David B. Lombard, MD, Ph.D., Co-Leiter des Cancer Epigenetics Program und Professor für Pathologie und Labormedizin an der Miller School. „Diese Ergebnisse legen nahe, dass Lac-Phe ein sehr informatives Signal für das Verständnis sein könnte, wie Metformin den Stoffwechsel bei Prostatakrebspatienten beeinflusst.“

Zusammengenommen bieten die Ergebnisse ein klareres Bild davon, wie ein weit verbreitetes Diabetesmedikament die Stoffwechselgesundheit während der Behandlung von Prostatakrebs beeinflussen kann.

„Das Ermutigende an dieser Arbeit ist, dass sie uns daran erinnert, dass es bei der Krebsbehandlung nicht nur um die gezielte Bekämpfung von Tumoren geht, sondern auch um die Unterstützung des gesamten Patienten“, sagte Rai. „Indem wir besser verstehen, wie sich Behandlungen auf den Stoffwechsel auswirken, können wir Wege finden, Patienten dabei zu helfen, während ihrer gesamten Behandlung Kraft, Belastbarkeit und Lebensqualität zu bewahren.“

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