Metformin verbessert die Insulinresistenz bei Typ-1-Diabetes nicht

Eine 26-wöchige Studie zeigt, dass Metformin, das lange Zeit als vielversprechende Zusatztherapie galt, den Insulinbedarf senkt, die Insulinresistenz auf Gewebeebene jedoch unverändert lässt.

Studie: Wirkung von Metformin auf die Insulinresistenz bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes: eine 26-wöchige randomisierte, doppelblinde klinische Studie. Bildnachweis: pimpampix/Shutterstock.com

Eine aktuelle Studie in Naturkommunikation untersuchten die Wirkung von Metformin auf die Insulinresistenz bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes. Selbst nach 26 Wochen Metformin-Behandlung konnte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes keine Verbesserung der Insulinresistenz in Leber, Muskel oder Fettgewebe beobachtet werden.

Insulinresistenz bei Typ-1-Diabetes

Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem die Bauchspeicheldrüse angreift und die insulinproduzierenden Betazellen zerstört. Dadurch steigt der Blutzuckerspiegel deutlich an und muss mit einer Insulintherapie kontrolliert werden. Insulinresistenz ist eine wichtige Stoffwechselstörung im Zusammenhang mit Typ-1-Diabetes, die teilweise durch einen beeinträchtigten portal-peripheren Insulinkonzentrationsgradienten verursacht wird, der auf den subkutanen Weg der Insulinabgabe zurückzuführen ist.

Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und kardiovaskulärem Risiko nachgewiesen. In diesen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob dieser Zusammenhang durch die Insulinresistenz der Muskeln oder der Leber bedingt ist. Dies zu verstehen, würde dazu beitragen, gezielte Interventionen in Kombination mit Zusatztherapien zu entwickeln, um die Insulinresistenz zu verringern, was auch zu einer Herzprotektion bei Typ-1-Diabetes führen kann.

Metformin ist ein kostengünstiges und sicheres orales Medikament, das häufig bei Typ-2-Diabetes verschrieben wird und manchmal als Off-Label-Zusatztherapie bei Typ-1-Diabetes zur Behandlung der Insulinresistenz eingesetzt wird. Obwohl es sich um ein weit verbreitetes Medikament gegen Typ-2-Diabetes handelt, ist sein Wirkmechanismus noch unklar.

Eine frühere Studie hat gezeigt, dass Metformin den Glukosestoffwechsel in Muskeln und Leber verändert, um Typ-2-Diabetes zu behandeln. Darüber hinaus erhöht es die Zirkulation des Wachstumsdifferenzierungsfaktors 15 (GDF15), eines stressregulierten Hormons, das an der Appetitunterdrückung und der Regulierung von Gewicht und Glukosespiegel beteiligt ist. Mehrere Studien haben die Rolle von Metformin bei der Reduzierung des kardiovaskulären Risikos und der Mortalität hervorgehoben.

Bislang gibt es keine Studien, die die Wirkung von Metformin auf die Insulinresistenz bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes mithilfe der Goldstandard-Hyperinsulinämie-Euglykämie-Clamp-Technik direkt untersucht haben.

Quantifizierung der Insulinresistenz unter Metformin-Behandlung bei Patienten mit Typ-1-Diabetes

Zwanzig Erwachsene ohne Diabetes wurden nur für Basisstudien rekrutiert. Die Forscher konzentrierten sich auf die Identifizierung biochemischer und klinischer Merkmale, die mit der Insulinresistenz von Muskeln und Leber zusammenhängen. Anschließend wurde die INTIMET-Studie (Insulin Resistance in Type 1 Diabetes Managed with Metformin) durchgeführt, eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit einer Dauer von sechs Monaten.

INTIMET wurde entwickelt, um die Hypothese zu testen, dass die Zugabe von Metformin zu Insulin die hepatische Insulinresistenz bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes im Vergleich zu einem Placebo verringern würde. Darüber hinaus könnte diese Behandlung die kardiometabolischen Maßnahmen verbessern, ohne dass es zu Nebenwirkungen kommt.

Für die Studie wurden insgesamt 40 Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes und 20 ohne Diabetesdiagnose rekrutiert. Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes waren zwischen 20 und 55 Jahre alt und hatten nüchterne C-Peptid-Werte von weniger als 0,3 nmol/L und einen HbA1c-Wert von weniger als 9,5 % (80 mmol/mol). Im Gegensatz dazu erfüllten die Kontrollteilnehmer nur die Kriterien Alter und allgemeiner Gesundheitszustand. Keiner von ihnen war aktueller Raucher oder war in den letzten 30 Tagen der Studie Metformin ausgesetzt.

Nach Abschluss der Basisstudien wurden Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes nach dem Zufallsprinzip entweder der Metformin- oder der Placebogruppe zugeordnet. Beide Gruppen erhielten identisch aussehende Medikamente: 500-mg-Tabletten für 7 Tage, gefolgt von 1000 mg für 7 Tage und schließlich 1500 mg für den verbleibenden 26-wöchigen Behandlungszeitraum.

Es wurden Ernährungsdaten, Netzhautfotos und das Albumin-Kreatinin-Verhältnis (ACR) im Urin erfasst. Die Insulinsensitivität in der Leber und im Fettgewebe wurde anhand der endogenen Glukoseproduktion (EGP) bzw. nicht veresterter Fettsäuren (NEFA) gemessen. Die Muskelinsulinsensitivität wurde anhand der Daten zur Glukoseinfusionsrate (GIR) beurteilt. Es wurden auch Zusammenhänge zwischen der Insulinresistenz der Muskeln und kardiovaskulären Risikomarkern, einschließlich arterieller Steifheit und Lipidprofilen, untersucht.

Wirksamkeit von Metformin gegen Typ-1-Diabetes

In der Gruppe der Typ-1-Diabetiker betrug das Durchschnittsalter der Teilnehmer 37,4 Jahre, 60 % waren männlich, die Dauer des Typ-1-Diabetes betrug etwa 22,9 Jahre, der BMI 26,3 kg/m2, der HbA1c 7,5 und die tägliche Gesamtinsulindosis 0,6 Einheiten/kg/Tag. Ein ähnlicher Anteil der Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes verwendete täglich mehrere Insulininjektionen und Insulinpumpen.

Ebenso waren die Teilnehmer in der gesunden Kohorte etwa 37 Jahre alt, 60 % männlich, mit einem BMI von 26,2 kg/m2 und einem HbA1c von 5,1. Es ist erwähnenswert, dass sich Teilnehmer mit und ohne Typ-1-Diabetes nicht hinsichtlich Geschlecht, Alter oder anthropometrischen Merkmalen unterschieden.

Zu Studienbeginn zeigte die Gruppe mit Typ-1-Diabetes im Vergleich zu den Kontrollteilnehmern eine deutlich höhere Insulinresistenz in Leber, Fettgewebe und Muskeln. Sie zeigten einen höheren EGP als die Kontrollgruppe und erhöhte NEFA in der Niedrigdosisphase mit 0,08 mmol/L bzw. 0,02 mmol/L. Dieser Befund deutet auf eine beeinträchtigte Insulin-vermittelte Unterdrückung der Glukosefreisetzung und Lipolyse in der Leber hin. Diese Teilnehmer wiesen während der Hochdosisphase mit 61,9 µmol/kgFFM/min und 87,7 µmol/kgFFM/min auch einen niedrigeren GIR auf, was auf eine beeinträchtigte Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme durch die Skelettmuskulatur hinweist.

Basisuntersuchungen ergaben auch höhere Serumspiegel des löslichen interzellulären Adhäsionsmoleküls 1 (sICAM-1) und GDF15 bei Teilnehmern mit Typ-1-Diabetes. Darüber hinaus wiesen diese Patienten niedrigere Harnsäure-, Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1)- und Triglyceridspiegel sowie höhere Konzentrationen an Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) und High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin auf. Die Muskelinsulinresistenz zeigte einen starken Zusammenhang mit kardiovaskulären Risikofaktoren, was ihre mögliche Rolle als Hauptursache für vaskuläre Komplikationen bei Typ-1-Diabetes unterstreicht.

Von den 40 Teilnehmern schlossen 37 die 26-wöchige Interventionsphase ab, wobei die Raten der Medikamenteneinhaltung in beiden Gruppen ähnlich waren. Die Behandlung mit Metformin veränderte den EGP nicht signifikant. Obwohl die GIR in beiden Gruppen mit der Zeit zunahm, waren die Unterschiede zwischen den Gruppen nicht signifikant. Darüber hinaus wurde kein signifikanter Unterschied in der NEFA zwischen den Gruppen vom Ausgangswert bis zur 26. Interventionswoche beobachtet.

Metformin reduzierte die gesamte tägliche Insulindosis im Vergleich zu Placebo signifikant, unabhängig von Alter, Geschlecht, HbA1c-Ausgangswert, BMI-Ausgangswert und der Art der Insulinverabreichung. Es wurde kein Unterschied zwischen den Versuchsgruppen hinsichtlich HbA1c oder glykämischer Variabilität über die 26 Wochen beobachtet. Die Metformin-Intervention hatte keinen Einfluss auf den Nüchternglukagonspiegel oder die Glukagonreaktion auf Insulin während der Klemme. Metformin erhöhte auch das zirkulierende GDF15 deutlich, was mit seinen bekannten biologischen Wirkungen übereinstimmt.

Metformin ist sicher, aber bei der Verbesserung der gewebespezifischen Insulinresistenz unwirksam

Es wurde festgestellt, dass Metformin gut verträglich ist und keine nennenswerten Nebenwirkungen aufweist. Obwohl die 6-monatige Metformin-Behandlung die direkt gemessene Insulinresistenz nicht verbesserte, reduzierte sie den Bedarf an Insulindosis.

Eine Insulineinsparung und eine verringerte periphere Hyperinsulinämie können auch dann noch langfristige kardiovaskuläre Vorteile bieten, wenn es keine Verbesserungen bei der anhand von Klemmen gemessenen Insulinsensitivität gibt. Allerdings ist die Studie durch eine bescheidene Stichprobengröße, eine begrenzte ethnische Vielfalt und den Ausschluss von Personen mit höherem HbA1c eingeschränkt, was die Generalisierbarkeit beeinträchtigen könnte.

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Quellen: