Serielle Flüssigbiopsien zeigen die Entwicklung bei fortgeschrittenem Prostatakrebs

Eine neue Studie, bei der serielle Flüssigbiopsien verwendet wurden, um zu verfolgen, wie sich metastasierter Prostatakrebs unter Behandlungsdruck entwickelt, zeigte, dass Veränderungen des Androgenrezeptors (AR) regelmäßig auftraten und mit schlechteren Ergebnissen bei allen Therapien verbunden waren. Die Ergebnisse wurden am 26. Februar veröffentlicht Klinische Krebsforschungeine Zeitschrift der American Association for Cancer Research, weisen darauf hin, dass ein einzelner Genomtest bei der Diagnose nicht mehr ausreicht, um fortgeschrittenen Prostatakrebs zu behandeln, und unterstützen den Einsatz molekularer Tests in Echtzeit, um eine individuellere Behandlung bei fortgeschrittenem Prostatakrebs zu ermöglichen.

Unter dem Druck der Behandlung passt sich der metastasierte Prostatakrebs an und verdrahtet sich ständig neu, um zu überleben. Für Kliniker bestand die Herausforderung schon immer im Timing: zu wissen, wann und wie sich die Krankheit verändert hat, bevor sie die nächste Therapielinie überholt. Die neue Studie unter der Leitung von Dr. Chinmay T. Jani, Chief Fellow für Hämatologie und Onkologie am Sylvester Comprehensive Cancer Center, Teil der Miller School of Medicine der University of Miami, legt nahe, dass diese Antworten möglicherweise bereits im Blut der Patienten zirkulieren.

Mithilfe serieller Flüssigbiopsien verfolgte das Forschungsteam, wie sich Fragmente der Tumor-DNA – sogenannte zirkulierende Tumor-DNA oder ctDNA – im Laufe der Zeit bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) verschieben. Als kastrationsresistent bezeichnet man Prostatakrebs, der auf Hormontherapien nicht mehr anspricht.

Die Forschung wurde als multizentrische Zusammenarbeit durchgeführt, an der Forscher von Sylvester, der University of California, San Diego (UC San Diego), dem Moores Cancer Center, der University of California, San Francisco, dem Scripps Research Institute und Guardant Health, Inc. teilnahmen, was den Umfang und die translationale Reichweite der Arbeit widerspiegelt. Das Projekt wurde an der UC San Diego entwickelt und initiiert und unter der Leitung von Rana McKay, MD, FASCO, stellvertretende Direktorin für klinische Forschung und Professorin für Medizin, Urologie, Strahlenmedizin und angewandte Wissenschaften am Moores Cancer Center an der UC San Diego, durchgeführt.

„Diese Arbeit unterstreicht die Leistungsfähigkeit der molekularen Echtzeitüberwachung als Grundlage für die Präzisionsmedizin bei fortgeschrittenem Prostatakrebs“, sagte McKay. „Während wir die nächste Generation von Therapien entwickeln, einschließlich neuartiger AR-zielgerichteter Wirkstoffe und rationaler Kombinationen, wird das Verständnis, wie sich Tumore unter Behandlungsdruck entwickeln, von entscheidender Bedeutung sein, um dem richtigen Patienten das richtige Medikament zur richtigen Zeit zu verabreichen.“

Traditionell stützten sich Genomtests bei Prostatakrebs auf Tumorgewebe, das oft Jahre zuvor entnommen wurde, manchmal an Stellen, die die vorherrschende Krankheit nicht mehr widerspiegeln. Die Flüssigbiopsie bietet eine andere Möglichkeit, mit der Linse zu erfassen, was der Krebs gerade tut.

In dieser realen Analyse untersuchten die Forscher gepaarte ctDNA-Proben, die vor der Behandlung und erneut nach Absetzen der Behandlung entnommen wurden – ein Zeitfenster, das häufig das Fortschreiten der Krankheit markiert. Die Studie umfasste mehr als 1.700 Patienten und stützte sich auf eine der größten verfügbaren verknüpften klinischen Genomdatenbanken.

Über alle Behandlungsgruppen hinweg zeigten die Tumoren ein klares Muster: Die Mutationslast nahm nach der Therapie zu, was den Selektionsdruck unterstreicht, den moderne Prostatakrebsbehandlungen ausüben.

„Krebs passt sich unter Stress an“, sagte Jani. „Was wir in ctDNA sehen, ist, dass die Evolution in Echtzeit stattfindet.“

Unter den vielen beobachteten genetischen Veränderungen stach eine durchweg hervor: der Androgenrezeptor, ein zentraler Treiber des Prostatakrebswachstums.

Nach der Behandlung mit Androgen-Rezeptor-Signalweg-Inhibitoren (ARPIs), PARP-Inhibitoren und sogar einer Taxan-Chemotherapie war die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten AR-Amplifikationen oder AR-Mutationen entwickelten, deutlich höher, insbesondere in Regionen, die es dem Rezeptor ermöglichen, trotz Therapie aktiv zu bleiben. Diese Veränderungen wirken wie ein Hauptschalter, der die Krebswachstumssignale auch dann eingeschaltet hält, wenn Behandlungen darauf abzielen, sie abzuschalten.

Wichtig ist, dass das Vorhandensein von AR-Veränderungen nicht nur häufig vorkam, sondern eine Folge davon war. Über alle Behandlungsklassen hinweg erlebten Patienten mit AR-veränderten Tumoren ein kürzeres Gesamtüberleben, einen schnelleren Behandlungsabbruch und eine frühere Notwendigkeit einer Folgetherapie.

„AR-Veränderungen erwiesen sich als konsistenter Marker für eine aggressivere Erkrankung“, sagte Jani. „Sie waren wichtig, unabhängig davon, welche Therapie die Patienten erhielten.“

Die Studie zeigte auch, wie sich Resistenzen gegen neuere zielgerichtete Therapien entwickeln. Bei Patienten, die mit PARP-Inhibitoren behandelt wurden, erwarben einige Tumoren BRCA-Reversionsmutationen, wodurch DNA-Reparaturwege wiederhergestellt wurden und die Wirksamkeit der Behandlung abgeschwächt wurde. Andere häuften Veränderungen in Genen wie TP53, EGFR und PIK3CA an, Anzeichen für genomische Instabilität und Behandlungsresistenz.

Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass ein einziger Genomtest bei der Diagnose für die Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs nicht mehr ausreicht. Während sich Tumore weiterentwickeln, ändern sich ihre Anfälligkeiten – und ihre Fluchtwege.

„Serielle ctDNA-Tests liefern uns ein bewegtes Bild, keine Momentaufnahme“, sagte Jani. „Das hat echte Auswirkungen auf die Präzisionsonkologie.“

Durch die Erfassung der Tumorentwicklung während ihres Verlaufs kann die Flüssigbiopsie Ärzten dabei helfen, fundiertere und zeitnahe Entscheidungen zur Anpassung der Behandlungsstrategien zu treffen, bevor eine Resistenz klinisch offensichtlich wird. Die Ergebnisse unterstützen auch die weitere Entwicklung von Therapien der nächsten Generation, darunter Androgenrezeptor-Degrader und neuartige Kombinationsansätze zur Überwindung von Behandlungsresistenzen.

„Dieser Ansatz ermöglicht es uns, aus den Veränderungen der Krankheit zu lernen“, sagte Jani. „Und letztlich geht es darum, die Pflege individueller auf jeden Patienten abzustimmen.“

Obwohl es sich um eine Beobachtungsstudie handelt, liefert sie eine starke biologische Begründung für die Integration serieller ctDNA-Tests in die Routineversorgung von Männern mit mCRPC. Da die Präzisionsonkologie immer weiter voranschreitet, kann sich die Möglichkeit, die Tumorentwicklung durch eine einfache Blutentnahme zu überwachen, als entscheidend erweisen – nicht nur für die Wahl der richtigen Behandlung, sondern auch für die Wahl im richtigen Moment.

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