Напредък в молекулярната диагностика на хемопоетични и лимфоцитни неоплазми

Напредък в молекулярната диагностика на хемопоетични и лимфоцитни неоплазми

Хематопоетичните и лимфоцитните неоплазми (HLNs) са разнообразна група от злокачествени заболявания, засягащи кръвоносните и лимфните системи, като резултатите варират от управляеми състояния до фатални заболявания. Традиционните класификации разчитат на морфология, кариотипиране и флуоресцентна in situ хибридизация (FISH). Въпреки това, последните постижения в секвенирането от следващо поколение (NGS) позволяват едновременно генетично профилиране на множество гени, подобрявайки диагностичната прецизност и терапевтичните стратегии. Този преглед изследва ключови молекулярни приложения в диагностиката и управлението на HLN, адресира настоящите предизвикателства и предлага решения за оптимизиране на клиничната полезност.

Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ)

ХМЛ, исторически идентифициран чрез левкоцитоза, се характеризира с BCR::ABL1 слят ген, който е резултат от транслокацията на филаделфийската хромозома. Това онкогенно сливане задвижва анормалната активност на тирозин киназата и насърчава неконтролираната пролиферация. Въвеждането на иматиниб, целеви инхибитор на тирозин киназа (TKI), направи революция в лечението на ХМЛ, което доведе до нормализиране на белите кръвни клетки (WBC) в рамките на месеци. Резистентните мутации обаче изискват молекулярен мониторинг чрез количествен PCR, FISH и кариотипиране, за да се осигурят оптимални терапевтични корекции.

Молекулярни приложения при BCR::aBL1-отрицателни миелоидни неоплазми

Някои миелоидни неоплазми, като хронична неутрофилна левкемия (CNL) и хронична еозинофилна левкемия (CEL), имат BCR::ABL1 слят ген, но различни генетични маркери като CSF3R мутации в CNL. Класическите миелопролиферативни неоплазми (MPNs) включват полицитемия вера, есенциална тромбоцитемия и първична миелофиброза, които се управляват от JAK2, MPL или CALR мутации. Използването на NGS позволява цялостно профилиране на мутации, което поддържа точна диагноза и прогноза.

Генетични аномалии в миелоидни/лимфоидни неоплазми с еозинофилия и сливане на гени на тирозин киназа

Тази новокласифицирана подгрупа в WHOEM5 включва случаи с еозинофилия, задвижвана от слети гени на тирозин киназа като PDGFRA, PDGFRB и FGFR1. Бързата молекулярна диагностика е от решаващо значение, тъй като иматиниб-чувствителните сливания водят до благоприятни резултати. Рибите и целенасоченото секвениране улесняват прецизното идентифициране и избор на лечение.

Генетични аномалии при миелодиспластични синдроми (MDs) и MDS/MPN

MDS се определя от цитопения, морфологична дисплазия и потенциална прогресия до остра миелоидна левкемия (AML). Генетични аномалии, включително делеции (5q, 7q, 20q) и мутации в гени за снаждане (SF3B1, SRSF2), епигенетични регулатори (ASXL1, TET2) и туморни супресори (TP53), прогноза и терапевтични стратегии. При MDS/MPN мутациите в гени като ETNK1 и SETBP1 допълнително усъвършенстват подходите за диагностика и стратификация на риска.

Генетични аномалии при AML и диагностични подходи

AML е силно хетерогенно заболяване, като приблизително 50% от случаите се представят с хромозомни аномалии. Благоприятните мутации включват PML::RARA и Runx1::Runx1t1, докато нежеланите мутации включват пренареждания на TP53, FLT3 и KMT2A. Използването на цитогенетични, рибни и NGS панели подпомага класификацията, прогнозата и избора на лечение. Появата на целеви терапии срещу FLT3 и IDH1/2 мутации подчертава клиничното въздействие на молекулярното профилиране.

Генетични аномалии при В и Т клетъчни лимфопролиферативни заболявания (LPD) и лимфоми

Хронична лимфоцитна левкемия (CLL)/малък лимфоцитен лимфом (SLL)Прогнозата за ХЛЛ/СЛЛ е тясно свързана със статуса на мутация на IGVH, като хипермутираният IGVH корелира с по-добри резултати. Цитогенетични аномалии като делеции (13q-, 11q-, 17p-) и мутации в TP53 и Notch1 влияят върху терапевтичните стратегии. Въвеждането на инхибиторите на тирозин киназата (BTK) на Bruton, като ибрутиниб, промени лечението, въпреки че резистентните мутации (BTK C481s) изискват молекулярен мониторинг.

Нискостепенни и високостепенни В-клетъчни лимфомиНискостепенните лимфоми, включително фоликуларен лимфом и мантелноклетъчен лимфом, често имат BCL2, BCL6 или CCND1 транслокации. Лимфомът на Бъркит се задвижва от пренареждания на Myc, което се потвърждава чрез риба. При В-клетъчни лимфоми с висока степен, едновременните пренареждания на Myc и BCl2/BCL6 определят лимфоми с „двойно попадение“, които изискват агресивно лечение. Възникващото мутационно профилиране стратифицира голям В-клетъчен лимфом (DLBCL) в прогностични подтипове.

Т-клетъчни лимфомиТ-клетъчните лимфоми показват различни генетични аберации с Alk пренареждания, които определят анапластичния едроклетъчен лимфом. Мутациите в RhoA, IDH2 и STAT3/5b влияят върху периферния Т-клетъчен лимфом и класификацията на голяма гранулирана лимфоцитна левкемия. Откриването на пренареждане на ген на клонален Т-клетъчен рецепторен ген (TCR) остава решаващо за разграничаването на реактивните от неопластични процеси.

Изводи

Молекулярно-генетичното изследване революционизира диагностиката и лечението на хемопоетични и лимфоцитни неоплазми. Технологии за секвениране с висока производителност, съчетани с напредъка на биоинформатиката, подобряване на класификацията на заболяванията, стратификация на риска и персонализиран избор на лечение. Текущите изследвания имат за цел да усъвършенстват молекулярните анализи и да разработят нови целеви терапии, като в крайна сметка подобряват резултатите за пациентите.

източници: