Pokroky v molekulární diagnostice hematopoetických a lymfocytárních novotvarů

Pokroky v molekulární diagnostice hematopoetických a lymfocytárních novotvarů

Hematopoetické a lymfocytární novotvary (HLN) jsou různorodou skupinou malignit postihujících krevní a lymfatický systém, jejichž následky se liší od zvládnutelných stavů až po smrtelná onemocnění. Tradiční klasifikace spoléhají na morfologii, karyotypizaci a fluorescenční in situ hybridizaci (FISH). Nedávné pokroky v sekvenování nové generace (NGS) však umožňují simultánní genetické profilování více genů, čímž se zlepšuje diagnostická přesnost a terapeutické strategie. Tento přehled zkoumá klíčové molekulární aplikace v diagnostice a léčbě HLN, zabývá se aktuálními výzvami a navrhuje řešení pro optimalizaci klinické užitečnosti.

Chronická myeloidní leukémie (CML)

CML, historicky identifikovaná leukocytózou, je charakterizována fúzním genem BCR::ABL1, který je výsledkem translokace chromozomu Philadelphia. Tato onkogenní fúze řídí aberantní aktivitu tyrosinkinázy a podporuje nekontrolovanou proliferaci. Zavedení imatinibu, cíleného inhibitoru tyrozinkinázy (TKI), způsobilo revoluci v léčbě CML, jehož výsledkem byly normalizované bílé krvinky (WBC) během několika měsíců. Mutace rezistence však vyžadují molekulární monitorování pomocí kvantitativní PCR, FISH a karyotypizace, aby byla zajištěna optimální terapeutická úprava.

Molekulární aplikace u BCR::aBL1-negativních myeloidních novotvarů

Některé myeloidní novotvary, jako je chronická neutrofilní leukémie (CNL) a chronická eozinofilní leukémie (CEL), mají fúzní gen BCR::ABL1, ale různé genetické markery, jako jsou mutace CSF3R v CNL. Klasické myeloproliferativní novotvary (MPN) zahrnují polycythemia vera, esenciální trombocytémii a primární myelofibrózu, které jsou způsobeny mutacemi JAK2, MPL nebo CALR. Použití NGS umožňuje komplexní profilování mutací, které podporuje přesnou diagnózu a prognózu.

Genetické abnormality u myeloidních/lymfoidních novotvarů s eozinofilií a fúzními geny tyrosinkinázy

Tato nově klasifikovaná podskupina v rámci WHOEM5 zahrnuje případy s eozinofilií řízenou fúzními geny tyrosinkinázy, jako jsou PDGFRA, PDGFRB a FGFR1. Rychlá molekulární diagnostika je zásadní, protože fúze citlivé na imatinib vedou k příznivým výsledkům. Ryby a cílené sekvenování usnadňují přesnou identifikaci a výběr léčby.

Genetické abnormality u myelodysplastických syndromů (MD) a MDS/MPN

MDS je definován cytopenií, morfologickou dysplazií a potenciální progresí do akutní myeloidní leukémie (AML). Genetické abnormality včetně delecí (5q, 7q, 20q) a mutací v sestřihových genech (SF3B1, SRSF2), epigenetických regulátorech (ASXL1, TET2) a tumor supresorech (TP53), prognóza a terapeutické strategie. U MDS/MPN mutace v genech jako ETNK1 a SETBP1 dále posouvají diagnostické a rizikové stratifikační přístupy.

Genetické abnormality v AML a diagnostické přístupy

AML je vysoce heterogenní onemocnění, přičemž přibližně 50 % případů se projevuje chromozomálními abnormalitami. Mezi příznivé mutace patří PML::RARA a Runx1::Runx1t1, zatímco nežádoucí mutace zahrnují přeuspořádání TP53, FLT3 a KMT2A. Použití cytogenetických, rybích a NGS panelů podporuje klasifikaci, prognózu a výběr léčby. Vznik cílených terapií proti mutacím FLT3 a IDH1/2 zdůrazňuje klinický dopad molekulárního profilování.

Genetické abnormality u B a T buněčných lymfoproliferativních poruch (LPD) a lymfomů

Chronická lymfocytární leukémie (CLL)/malý lymfocytární lymfom (SLL)Prognóza CLL/SLL úzce souvisí se stavem mutace IGVH, přičemž hypermutovaný IGVH koreluje s lepšími výsledky. Cytogenetické abnormality, jako jsou delece (13q-, 11q-, 17p-) a mutace v TP53 a Notch1 ovlivňují terapeutické strategie. Zavedení inhibitorů Brutonovy tyrozinkinázy (BTK), jako je ibrutinib, změnilo léčbu, i když mutace rezistence (BTK C481s) vyžadují molekulární monitorování.

B-buněčné lymfomy nízkého a vysokého stupněLymfomy nízkého stupně, včetně folikulárního lymfomu a lymfomu z plášťových buněk, mají často translokace BCL2, BCL6 nebo CCND1. Burkittův lymfom je způsoben Myc přeuspořádáním, což je potvrzeno přes ryby. U B-buněčných lymfomů vysokého stupně definují současné přeuspořádání Myc a BCl2/BCL6 lymfomy „double hit“, které vyžadují agresivní léčbu. Vznikající mutační profilování stratifikuje velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) do prognostických podtypů.

T-buněčné lymfomyT-buněčné lymfomy vykazují různé genetické aberace s Alk přeskupením, které definují anaplastický velkobuněčný lymfom. Mutace v RhoA, IDH2 a STAT3/5b ovlivňují periferní T-buněčný lymfom a klasifikaci velké granulární lymfocytární leukémie. Detekce přeuspořádání genu klonálního T buněčného receptoru (TCR) zůstává zásadní pro odlišení reaktivních od neoplastických procesů.

Závěry

Molekulárně genetické testování způsobilo revoluci v diagnostice a léčbě hematopoetických a lymfocytárních novotvarů. Vysoce výkonné sekvenační technologie spojené s pokroky v bioinformatice, zlepšující klasifikaci onemocnění, stratifikaci rizika a personalizovaný výběr léčby. Probíhající výzkum má za cíl zdokonalit molekulární testy a vyvinout nové cílené terapie, které v konečném důsledku zlepší výsledky pacientů.

Zdroje: