Fremskridt inden for molekylær diagnostik for hæmatopoietiske og lymfocytiske neoplasmer

Fremskridt inden for molekylær diagnostik for hæmatopoietiske og lymfocytiske neoplasmer

Hæmatopoietiske og lymfocytiske neoplasmer (HLN'er) er en forskelligartet gruppe af maligniteter, der påvirker blod og lymfesystemer, med udfald, der varierer fra håndterbare tilstande til dødelige sygdomme. Traditionelle klassifikationer er afhængige af morfologi, karyotyping og fluorescens in situ hybridisering (FISH). Men de seneste fremskridt inden for næste generations sekventering (NGS) muliggør samtidig genetisk profilering af flere gener, hvilket forbedrer diagnostisk præcision og terapeutiske strategier. Denne gennemgang udforsker vigtige molekylære anvendelser i diagnosticering og håndtering af HLN'er, adresserer aktuelle udfordringer og foreslår løsninger til at optimere klinisk nytte.

Kronisk myeloid leukæmi (CML)

CML, historisk identificeret ved leukocytose, er karakteriseret ved BCR::ABL1-fusionsgenet, som er resultatet af Philadelphia-kromosomtranslokationen. Denne onkogene fusion driver afvigende tyrosinkinaseaktivitet og fremmer ukontrolleret spredning. Introduktionen af ​​imatinib, en målrettet tyrosinkinasehæmmer (TKI), revolutionerede CML-behandling, hvilket resulterede i normaliserede hvide blodlegemer (WBC) inden for måneder. Resistensmutationer kræver dog molekylær overvågning via kvantitativ PCR, FISH og karyotyping for at sikre optimale terapeutiske justeringer.

Molekylær anvendelse i BCR::aBL1-negative myeloide neoplasmer

Visse myeloide neoplasmer, såsom kronisk neutrofil leukæmi (CNL) og kronisk eosinofil leukæmi (CEL), har BCR::ABL1-fusionsgenet, men forskellige genetiske markører såsom CSF3R-mutationer i CNL. Klassiske myeloproliferative neoplasmer (MPN'er) omfatter polycythemia vera, essentiel trombocytæmi og primær myelofibrose, som er drevet af JAK2-, MPL- eller CALR-mutationer. Brugen af ​​NGS muliggør omfattende mutationsprofilering, der understøtter nøjagtig diagnose og prognose.

Genetiske abnormiteter i myeloid/lymfoide neoplasmer med eosinofili og tyrosinkinasefusionsgener

Denne nyligt klassificerede undergruppe inden for WHOEM5 inkluderer tilfælde med eosinofili drevet af tyrosinkinase-fusionsgener såsom PDGFRA, PDGFRB og FGFR1. Hurtig molekylær diagnostik er afgørende, fordi imatinib-følsomme fusioner fører til gunstige resultater. Fisk og målrettet sekventering letter præcis identifikation og valg af behandling.

Genetiske abnormiteter i myelodysplastiske syndromer (MD'er) og MDS/MPN

MDS er defineret ved cytopeni, morfologisk dysplasi og potentiel progression til akut myeloid leukæmi (AML). Genetiske abnormiteter, herunder deletioner (5q, 7q, 20q) og mutationer i splejsningsgener (SF3B1, SRSF2), epigenetiske regulatorer (ASXL1, TET2) og tumorundertrykkere (TP53), prognose og terapeutiske strategier. I MDS/MPN fremmer mutationer i gener såsom ETNK1 og SETBP1 diagnostiske og risikostratificeringstilgange yderligere.

Genetiske abnormiteter i AML og diagnostiske tilgange

AML er en meget heterogen sygdom, hvor cirka 50 % af tilfældene viser kromosomafvigelser. Gunstige mutationer omfatter PML::RARA og Runx1::Runx1t1, mens uønskede mutationer omfatter TP53-, FLT3- og KMT2A-omlejringer. Brugen af ​​cytogenetik, fisk og NGS paneler understøtter klassificering, prognose og behandlingsvalg. Fremkomsten af ​​målrettede terapier mod FLT3- og IDH1/2-mutationer fremhæver den kliniske virkning af molekylær profilering.

Genetiske abnormiteter i B- og T-celle lymfoproliferative lidelser (LPD'er) og lymfomer

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfatisk lymfom (SLL)CLL/SLL-prognose er tæt forbundet med IGVH-mutationsstatus, hvor hypermuteret IGVH korrelerer med bedre resultater. Cytogenetiske abnormiteter såsom deletioner (13q-, 11q-, 17p-) og mutationer i TP53 og Notch1 påvirker terapeutiske strategier. Introduktionen af ​​Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmere såsom ibrutinib har transformeret behandlingen, selvom resistensmutationer (BTK C481s) kræver molekylær overvågning.

Lav- og højgradige B-celle lymfomerLavgradige lymfomer, herunder follikulært lymfom og kappecellelymfom, har ofte BCL2-, BCL6- eller CCND1-translokationer. Burkitts lymfom er drevet af Myc-omlejringer, som bekræftes via fisk. I højkvalitets B-celle lymfomer definerer samtidige omlejringer af Myc og BCl2/BCL6 "dobbelt-hit" lymfomer, der kræver aggressiv behandling. Ny mutationsprofilering stratificerer store B-celle lymfomer (DLBCL) til prognostiske undertyper.

T-celle lymfomerT-celle lymfomer viser forskellige genetiske aberrationer med Alk-omlejringer, der definerer anaplastisk storcellet lymfom. Mutationer i RhoA, IDH2 og STAT3/5b indflydelse på perifert T-celle lymfom og klassificeringen af ​​stor granulær lymfatisk leukæmi. Detektion af genomlejring af klonal T-cellereceptorgen (TCR) er fortsat afgørende for at skelne reaktive fra neoplastiske processer.

Konklusioner

Molekylær genetisk testning har revolutioneret diagnosticering og behandling af hæmatopoietiske og lymfocytiske neoplasmer. High-throughput sekventeringsteknologier kombineret med bioinformatiske fremskridt, forbedring af sygdomsklassificering, risikostratificering og personlig behandlingsvalg. Igangværende forskning har til formål at forfine molekylære assays og udvikle nye målrettede terapier, hvilket i sidste ende forbedrer patientresultaterne.

Kilder: