Πρόοδοι στη μοριακή διάγνωση για αιμοποιητικά και λεμφοκυτταρικά νεοπλάσματα

Πρόοδοι στη μοριακή διάγνωση για αιμοποιητικά και λεμφοκυτταρικά νεοπλάσματα

Τα αιμοποιητικά και λεμφοκυτταρικά νεοπλάσματα (HLNs) είναι μια διαφορετική ομάδα κακοηθειών που επηρεάζουν το αίμα και το λεμφικό σύστημα, με αποτελέσματα που ποικίλλουν από διαχειρίσιμες καταστάσεις έως θανατηφόρες ασθένειες. Οι παραδοσιακές ταξινομήσεις βασίζονται στη μορφολογία, τον καρυότυπο και τον in situ υβριδισμό φθορισμού (FISH). Ωστόσο, οι πρόσφατες εξελίξεις στον προσδιορισμό αλληλουχίας επόμενης γενιάς (NGS) επιτρέπουν την ταυτόχρονη γενετική διαμόρφωση πολλαπλών γονιδίων, βελτιώνοντας τη διαγνωστική ακρίβεια και τις θεραπευτικές στρατηγικές. Αυτή η ανασκόπηση διερευνά βασικές μοριακές εφαρμογές στη διάγνωση και τη διαχείριση των HLN, αντιμετωπίζει τις τρέχουσες προκλήσεις και προτείνει λύσεις για τη βελτιστοποίηση της κλινικής χρησιμότητας.

Χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ)

Η ΧΜΛ, που ιστορικά ταυτοποιήθηκε με λευκοκυττάρωση, χαρακτηρίζεται από το γονίδιο σύντηξης BCR::ABL1, το οποίο προκύπτει από τη μετατόπιση του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας. Αυτή η ογκογόνος σύντηξη οδηγεί σε ανώμαλη δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης και προάγει τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό. Η εισαγωγή του imatinib, ενός στοχευμένου αναστολέα κινάσης τυροσίνης (TKI), έφερε επανάσταση στη θεραπεία της ΧΜΛ, με αποτέλεσμα την ομαλοποίηση των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) μέσα σε μήνες. Ωστόσο, οι μεταλλάξεις αντοχής απαιτούν μοριακή παρακολούθηση μέσω ποσοτικής PCR, FISH και καρυότυπου για τη διασφάλιση βέλτιστων θεραπευτικών προσαρμογών.

Μοριακές εφαρμογές σε BCR::aBL1-αρνητικά μυελοειδή νεοπλάσματα

Ορισμένα μυελοειδή νεοπλάσματα, όπως η χρόνια ουδετεροφιλική λευχαιμία (CNL) και η χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία (CEL), έχουν το γονίδιο σύντηξης BCR::ABL1 αλλά διαφορετικούς γενετικούς δείκτες όπως μεταλλάξεις CSF3R στο CNL. Τα κλασικά μυελοπολλαπλασιαστικά νεοπλάσματα (MPNs) περιλαμβάνουν αληθή πολυκυτταραιμία, ιδιοπαθή θρομβοκυτταραιμία και πρωτοπαθή μυελοΐνωση, τα οποία οφείλονται σε μεταλλάξεις JAK2, MPL ή CALR. Η χρήση του NGS επιτρέπει την ολοκληρωμένη δημιουργία προφίλ μετάλλαξης που υποστηρίζει την ακριβή διάγνωση και την πρόγνωση.

Γενετικές ανωμαλίες σε μυελοειδή/λεμφοειδή νεοπλάσματα με γονίδια σύντηξης ηωσινοφιλίας και κινάσης τυροσίνης

Αυτή η πρόσφατα ταξινομημένη υποομάδα στο WHOEM5 περιλαμβάνει περιπτώσεις με ηωσινοφιλία που προκαλείται από γονίδια σύντηξης κινάσης τυροσίνης όπως PDGFRA, PDGFRB και FGFR1. Η ταχεία μοριακή διάγνωση είναι ζωτικής σημασίας επειδή οι συγχωνεύσεις ευαίσθητες στο imatinib οδηγούν σε ευνοϊκά αποτελέσματα. Τα ψάρια και η στοχευμένη αλληλουχία διευκολύνουν την ακριβή αναγνώριση και την επιλογή θεραπείας.

Γενετικές ανωμαλίες σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDs) και MDS/MPN

Το MDS ορίζεται από την κυτταροπενία, τη μορφολογική δυσπλασία και την πιθανή εξέλιξη σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML). Γενετικές ανωμαλίες συμπεριλαμβανομένων διαγραφών (5q, 7q, 20q) και μεταλλάξεων σε γονίδια ματίσματος (SF3B1, SRSF2), επιγενετικών ρυθμιστών (ASXL1, TET2) και κατασταλτικών όγκων (TP53), πρόγνωσης και θεραπευτικές στρατηγικές. Στο MDS/MPN, μεταλλάξεις σε γονίδια όπως το ETNK1 και το SETBP1 προωθούν περαιτέρω τις διαγνωστικές προσεγγίσεις και τη διαστρωμάτωση κινδύνου.

Γενετικές ανωμαλίες στην ΟΜΛ και διαγνωστικές προσεγγίσεις

Η AML είναι μια εξαιρετικά ετερογενής νόσος, με περίπου 50% των περιπτώσεων να παρουσιάζουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Οι ευνοϊκές μεταλλάξεις περιλαμβάνουν PML::RARA και Runx1::Runx1t1, ενώ οι ανεπιθύμητες μεταλλάξεις περιλαμβάνουν αναδιατάξεις TP53, FLT3 και KMT2A. Η χρήση κυτταρογενετικών, ιχθύων και πάνελ NGS υποστηρίζει την ταξινόμηση, την πρόγνωση και την επιλογή θεραπείας. Η εμφάνιση στοχευμένων θεραπειών κατά των μεταλλάξεων FLT3 και IDH1/2 υπογραμμίζει τον κλινικό αντίκτυπο του μοριακού προφίλ.

Γενετικές ανωμαλίες σε λεμφοπολλαπλασιαστικές διαταραχές Β και Τ κυττάρων (LPDs) και λεμφώματα

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)/μικρό λεμφοκυτταρικό λέμφωμα (SLL)Η πρόγνωση CLL/SLL συνδέεται στενά με την κατάσταση μετάλλαξης IGVH, με την υπερμεταλλαγμένη IGVH να συσχετίζεται με καλύτερα αποτελέσματα. Οι κυτταρογενετικές ανωμαλίες όπως οι διαγραφές (13q-, 11q-, 17p-) και οι μεταλλάξεις στο TP53 και στο Notch1 επηρεάζουν τις θεραπευτικές στρατηγικές. Η εισαγωγή των αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (BTK) του Bruton, όπως το ibrutinib, έχει μεταμορφώσει τη θεραπεία, αν και οι μεταλλάξεις αντοχής (BTK C481s) απαιτούν μοριακή παρακολούθηση.

Χαμηλού και υψηλού βαθμού λεμφώματα Β-κυττάρωνΤα χαμηλού βαθμού λεμφώματα, συμπεριλαμβανομένου του θυλακιώδους λεμφώματος και του λεμφώματος των κυττάρων του μανδύα, συχνά έχουν μετατοπίσεις BCL2, BCL6 ή CCND1. Το λέμφωμα Burkitt προκαλείται από αναδιατάξεις Myc, οι οποίες επιβεβαιώνονται μέσω των ψαριών. Στα λεμφώματα Β-κυττάρων υψηλού βαθμού, οι ταυτόχρονες αναδιατάξεις των Myc και BCl2/BCL6 ορίζουν λεμφώματα «διπλού χτυπήματος» που απαιτούν επιθετική θεραπεία. Το αναδυόμενο προφίλ μεταλλάξεων στρωματοποιεί το λέμφωμα των μεγάλων Β-κυττάρων (DLBCL) σε προγνωστικούς υποτύπους.

Λεμφώματα Τ-κυττάρωνΤα λεμφώματα Τ-κυττάρων εμφανίζουν διάφορες γενετικές εκτροπές με αναδιατάξεις Alk που ορίζουν το αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα. Οι μεταλλάξεις στα RhoA, IDH2 και STAT3/5b επηρεάζουν το περιφερικό λέμφωμα Τ-κυττάρων και την ταξινόμηση της μεγάλης κοκκώδους λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Η ανίχνευση αναδιάταξης του γονιδίου του κλωνικού υποδοχέα των κυττάρων Τ (TCR) παραμένει ζωτικής σημασίας για τη διάκριση των αντιδραστικών από τις νεοπλασματικές διεργασίες.

συμπεράσματα

Ο μοριακός γενετικός έλεγχος έχει φέρει επανάσταση στη διάγνωση και τη θεραπεία αιμοποιητικών και λεμφοκυτταρικών νεοπλασμάτων. Τεχνολογίες αλληλούχισης υψηλής απόδοσης σε συνδυασμό με προόδους στη βιοπληροφορική, βελτιώνοντας την ταξινόμηση ασθενειών, τη διαστρωμάτωση κινδύνου και την εξατομικευμένη επιλογή θεραπείας. Η συνεχιζόμενη έρευνα στοχεύει στη βελτίωση των μοριακών αναλύσεων και στην ανάπτυξη νέων στοχευμένων θεραπειών, βελτιώνοντας τελικά τα αποτελέσματα των ασθενών.

Πηγές: