Avances en el diagnóstico molecular de neoplasias hematopoyéticas y linfocíticas.

Avances en el diagnóstico molecular de neoplasias hematopoyéticas y linfocíticas.

Las neoplasias hematopoyéticas y linfocíticas (HLN) son un grupo diverso de neoplasias malignas que afectan los sistemas sanguíneo y linfático, con resultados que varían desde afecciones manejables hasta enfermedades mortales. Las clasificaciones tradicionales se basan en la morfología, el cariotipo y la hibridación fluorescente in situ (FISH). Sin embargo, los avances recientes en la secuenciación de próxima generación (NGS) permiten la elaboración simultánea de perfiles genéticos de múltiples genes, lo que mejora la precisión del diagnóstico y las estrategias terapéuticas. Esta revisión explora aplicaciones moleculares clave en el diagnóstico y tratamiento de HLN, aborda los desafíos actuales y propone soluciones para optimizar la utilidad clínica.

Leucemia mieloide crónica (LMC)

La CML, históricamente identificada por leucocitosis, se caracteriza por el gen de fusión BCR::ABL1, que resulta de la translocación del cromosoma Filadelfia. Esta fusión oncogénica impulsa una actividad tirosina quinasa aberrante y promueve una proliferación desenfrenada. La introducción de imatinib, un inhibidor dirigido de la tirosina quinasa (TKI), revolucionó el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y dio como resultado glóbulos blancos (WBC) normalizados en cuestión de meses. Sin embargo, las mutaciones de resistencia requieren un seguimiento molecular mediante PCR cuantitativa, FISH y cariotipo para garantizar ajustes terapéuticos óptimos.

Aplicaciones moleculares en neoplasias mieloides BCR::aBL1 negativas

Ciertas neoplasias mieloides, como la leucemia neutrofílica crónica (CNL) y la leucemia eosinofílica crónica (CEL), tienen el gen de fusión BCR::ABL1 pero diferentes marcadores genéticos, como las mutaciones CSF3R en CNL. Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) clásicas incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, que son impulsadas por mutaciones JAK2, MPL o CALR. El uso de NGS permite un perfil de mutación integral que respalda un diagnóstico y pronóstico precisos.

Anomalías genéticas en neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia y genes de fusión de tirosina quinasa

Este subgrupo recientemente clasificado dentro de WHOEM5 incluye casos con eosinofilia impulsada por genes de fusión de tirosina quinasa como PDGFRA, PDGFRB y FGFR1. El diagnóstico molecular rápido es crucial porque las fusiones sensibles a imatinib producen resultados favorables. Los peces y la secuenciación dirigida facilitan la identificación precisa y la selección del tratamiento.

Anomalías genéticas en los síndromes mielodisplásicos (MD) y MDS/MPN

El SMD se define por citopenia, displasia morfológica y posible progresión a leucemia mieloide aguda (LMA). Anomalías genéticas que incluyen deleciones (5q, 7q, 20q) y mutaciones en genes de empalme (SF3B1, SRSF2), reguladores epigenéticos (ASXL1, TET2) y supresores de tumores (TP53), pronóstico y estrategias terapéuticas. En MDS/MPN, las mutaciones en genes como ETNK1 y SETBP1 avanzan aún más en los enfoques de diagnóstico y estratificación de riesgos.

Anormalidades genéticas en la AML y enfoques de diagnóstico.

La AML es una enfermedad muy heterogénea, y aproximadamente el 50% de los casos se presentan con anomalías cromosómicas. Las mutaciones favorables incluyen PML::RARA y Runx1::Runx1t1, mientras que las mutaciones indeseables incluyen reordenamientos de TP53, FLT3 y KMT2A. El uso de paneles de citogenética, peces y NGS respalda la clasificación, el pronóstico y la selección del tratamiento. La aparición de terapias dirigidas contra las mutaciones FLT3 e IDH1/2 pone de relieve el impacto clínico del perfil molecular.

Anomalías genéticas en linfomas y trastornos linfoproliferativos de células B y T (LPD)

Leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeño (SLL)El pronóstico de CLL/SLL está estrechamente relacionado con el estado de mutación de IGVH, y la IGVH hipermutada se correlaciona con mejores resultados. Las anomalías citogenéticas como las deleciones (13q-, 11q-, 17p-) y las mutaciones en TP53 y Notch1 influyen en las estrategias terapéuticas. La introducción de inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton, como el ibrutinib, ha transformado el tratamiento, aunque las mutaciones de resistencia (BTK C481) requieren monitorización molecular.

Linfomas de células B de bajo y alto gradoLos linfomas de bajo grado, incluidos el linfoma folicular y el linfoma de células del manto, a menudo tienen translocaciones BCL2, BCL6 o CCND1. El linfoma de Burkitt se debe a reordenamientos de Myc, que se confirman mediante peces. En los linfomas de células B de alto grado, los reordenamientos simultáneos de Myc y BCl2/BCL6 definen linfomas de "doble impacto" que requieren un tratamiento agresivo. El perfil mutacional emergente estratifica el linfoma de células B grandes (DLBCL) en subtipos de pronóstico.

Linfomas de células TLos linfomas de células T muestran diversas aberraciones genéticas con reordenamientos de Alk que definen el linfoma anaplásico de células grandes. Las mutaciones en RhoA, IDH2 y STAT3/5b influyen en el linfoma de células T periférico y en la clasificación de la leucemia linfocítica granular grande. La detección del reordenamiento del gen del receptor clonal de células T (TCR) sigue siendo crucial para distinguir los procesos reactivos de los neoplásicos.

Conclusiones

Las pruebas genéticas moleculares han revolucionado el diagnóstico y tratamiento de las neoplasias hematopoyéticas y linfocíticas. Tecnologías de secuenciación de alto rendimiento combinadas con avances bioinformáticos, que mejoran la clasificación de enfermedades, la estratificación del riesgo y la selección personalizada de tratamientos. La investigación en curso tiene como objetivo perfeccionar los ensayos moleculares y desarrollar nuevas terapias dirigidas, que en última instancia mejoren los resultados de los pacientes.

Fuentes: