Edusammud hematopoeetiliste ja lümfotsüütiliste neoplasmide molekulaardiagnostikas

Edusammud hematopoeetiliste ja lümfotsüütiliste neoplasmide molekulaardiagnostikas

Hematopoeetilised ja lümfotsüütilised kasvajad (HLN) on mitmekesine rühm pahaloomulisi kasvajaid, mis mõjutavad verd ja lümfisüsteemi ning mille tulemused varieeruvad juhitavatest seisunditest kuni surmaga lõppevate haigusteni. Traditsioonilised klassifikatsioonid põhinevad morfoloogial, karüotüüpimisel ja fluorestsents in situ hübridisatsioonil (FISH). Hiljutised edusammud järgmise põlvkonna sekveneerimises (NGS) võimaldavad aga mitme geeni samaaegset geneetilist profiili koostamist, parandades diagnostilist täpsust ja ravistrateegiaid. Selles ülevaates uuritakse peamisi molekulaarseid rakendusi HLN-de diagnoosimisel ja haldamisel, käsitletakse praegusi väljakutseid ja pakutakse välja lahendusi kliinilise kasulikkuse optimeerimiseks.

Krooniline müeloidne leukeemia (CML)

Ajalooliselt leukotsütoosiga tuvastatud CML-i iseloomustab BCR::ABL1 sulandgeen, mis tuleneb Philadelphia kromosoomi translokatsioonist. See onkogeenne fusioon põhjustab türosiinkinaasi ebanormaalset aktiivsust ja soodustab kontrollimatut proliferatsiooni. Imatiniibi, sihipärase türosiinkinaasi inhibiitori (TKI) kasutuselevõtt muutis KML-ravi, mille tulemuseks on valgete vereliblede (WBC) normaliseerumine kuude jooksul. Resistentsuse mutatsioonid nõuavad aga molekulaarset jälgimist kvantitatiivse PCR-i, FISH-i ja karüotüpiseerimise abil, et tagada optimaalne terapeutiline kohandamine.

Molekulaarsed rakendused BCR::aBL1-negatiivsetes müeloidsetes neoplasmides

Teatud müeloidneoplasmidel, nagu krooniline neutrofiilne leukeemia (CNL) ja krooniline eosinofiilne leukeemia (CEL), on BCR:: ABL1 sulandgeen, kuid erinevad geneetilised markerid, nagu CSF3R mutatsioonid CNL-is. Klassikalised müeloproliferatiivsed neoplasmid (MPN-id) hõlmavad polütsüteemiat, essentsiaalset trombotsüteemiat ja primaarset müelofibroosi, mida põhjustavad JAK2, MPL või CALR mutatsioonid. NGS-i kasutamine võimaldab põhjalikku mutatsiooniprofiilide koostamist, mis toetab täpset diagnoosimist ja prognoosi.

Eosinofiilia ja türosiinkinaasi sulandgeenidega müeloidsete/lümfoidsete neoplasmide geneetilised kõrvalekalded

See WHOEM5 äsja klassifitseeritud alarühm hõlmab juhtumeid, kus eosinofiilia on põhjustatud türosiinkinaasi sulandgeenidest, nagu PDGFRA, PDGFRB ja FGFR1. Kiire molekulaardiagnostika on ülioluline, kuna imatiniibi suhtes tundlikud liitmised viivad soodsate tulemusteni. Kalad ja sihitud järjestamine hõlbustavad täpset tuvastamist ja ravi valikut.

Müelodüsplastiliste sündroomide (MD) ja MDS/MPN geneetilised kõrvalekalded

MDS-i määratlevad tsütopeenia, morfoloogiline düsplaasia ja potentsiaalne progresseerumine ägedaks müeloidleukeemiaks (AML). Geneetilised kõrvalekalded, sealhulgas deletsioonid (5q, 7q, 20q) ja mutatsioonid splaissimisgeenides (SF3B1, SRSF2), epigeneetilised regulaatorid (ASXL1, TET2) ja kasvaja supressorid (TP53), prognoos ja ravistrateegiad. MDS/MPN-is edendavad mutatsioonid sellistes geenides nagu ETNK1 ja SETBP1 diagnostilisi ja riskide stratifitseerimise lähenemisviise.

Geneetilised kõrvalekalded AML-is ja diagnostilised lähenemisviisid

AML on väga heterogeenne haigus, mille puhul ligikaudu 50% juhtudest esineb kromosoomianomaaliaid. Soodsate mutatsioonide hulka kuuluvad PML::RARA ja Runx1::Runx1t1, samas kui soovimatute mutatsioonide hulka kuuluvad TP53, FLT3 ja KMT2A ümberkorraldused. Tsütogeneetika, kala ja NGS paneelide kasutamine toetab klassifitseerimist, prognoosi ja ravi valikut. FLT3 ja IDH1/2 mutatsioonide vastaste sihipäraste ravimeetodite ilmnemine toob esile molekulaarse profiili koostamise kliinilise mõju.

B- ja T-rakkude lümfoproliferatiivsete häirete (LPD) ja lümfoomide geneetilised kõrvalekalded

Krooniline lümfotsüütleukeemia (CLL) / väike lümfotsüütne lümfoom (SLL)CLL / SLL prognoos on tihedalt seotud IGVH mutatsiooni staatusega, kusjuures hüpermuteeritud IGVH korreleerub paremate tulemustega. Tsütogeneetilised kõrvalekalded, nagu deletsioonid (13q-, 11q-, 17p-) ja mutatsioonid TP53-s ja Notch1-s, mõjutavad ravistrateegiaid. Brutoni türosiinkinaasi (BTK) inhibiitorite, nagu ibrutiniib, kasutuselevõtt on muutnud ravi, kuigi resistentsusmutatsioonid (BTK C481s) nõuavad molekulaarset jälgimist.

Madala ja kõrge astme B-raku lümfoomidMadala astme lümfoomidel, sealhulgas follikulaarsel lümfoomil ja mantelrakulisel lümfoomil, on sageli BCL2, BCL6 või CCND1 translokatsioonid. Burkitti lümfoomi põhjustavad Myc ümberkorraldused, mida kinnitavad kalad. Kõrge astme B-rakuliste lümfoomide korral määratlevad Myc ja BCl2 / BCL6 samaaegsed ümberkorraldused "topeltlöögi" lümfoomid, mis nõuavad agressiivset ravi. Tekkiv mutatsiooniprofiil jagab suure B-rakulise lümfoomi (DLBCL) prognostilisteks alatüüpideks.

T-raku lümfoomidT-rakulised lümfoomid näitavad erinevaid geneetilisi kõrvalekaldeid Alk ümberkorraldustega, mis määratlevad anaplastilise suurrakulise lümfoomi. RhoA, IDH2 ja STAT3/5b mutatsioonid mõjutavad perifeerset T-rakulist lümfoomi ja suure granulaarse lümfotsüütilise leukeemia klassifikatsiooni. Klonaalse T-raku retseptori geeni (TCR) geeni ümberkorraldamise tuvastamine on reaktiivsete neoplastiliste protsesside eristamisel endiselt ülioluline.

Järeldused

Molekulaargeneetiline testimine on muutnud hematopoeetiliste ja lümfotsüütiliste neoplasmide diagnoosimise ja ravi. Suure jõudlusega sekveneerimistehnoloogiad koos bioinformaatika edusammudega, parandades haiguste klassifikatsiooni, riskide kihistumist ja isikupärastatud ravivalikut. Käimasolevate uuringute eesmärk on täiustada molekulaarseid analüüse ja töötada välja uudseid sihipäraseid ravimeetodeid, mis lõppkokkuvõttes parandavad patsientide tulemusi.

Allikad: