Edistystä hematopoieettisten ja lymfosyyttisten kasvainten molekyylidiagnostiikassa

Edistystä hematopoieettisten ja lymfosyyttisten kasvainten molekyylidiagnostiikassa

Hematopoieettiset ja lymfosyyttiset kasvaimet (HLN:t) ovat monipuolinen ryhmä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka vaikuttavat vereen ja imusolmukkeisiin ja joiden tulokset vaihtelevat hallittavissa olevista sairauksista kuolemaan johtaviin sairauksiin. Perinteiset luokitukset perustuvat morfologiaan, karyotyypitykseen ja fluoresenssiin situ -hybridisaatioon (FISH). Viimeaikaiset edistysaskeleet seuraavan sukupolven sekvensoinnissa (NGS) mahdollistavat kuitenkin useiden geenien samanaikaisen geneettisen profiloinnin, mikä parantaa diagnostista tarkkuutta ja terapeuttisia strategioita. Tässä katsauksessa tarkastellaan keskeisiä molekyylisovelluksia HLN:iden diagnosoinnissa ja hoidossa, käsitellään nykyisiä haasteita ja ehdotetaan ratkaisuja kliinisen hyödyn optimoimiseksi.

Krooninen myelooinen leukemia (CML)

CML:lle, joka on historiallisesti tunnistettu leukosytoosilla, on tunnusomaista BCR::ABL1-fuusiogeeni, joka on seurausta Philadelphian kromosomin translokaatiosta. Tämä onkogeeninen fuusio saa aikaan poikkeavaa tyrosiinikinaasiaktiivisuutta ja edistää hallitsematonta lisääntymistä. Imatinibin, kohdistetun tyrosiinikinaasi-inhibiittorin (TKI) käyttöönotto mullisti KML-hoidon, mikä johti normalisoituihin valkosoluihin (WBC) kuukausissa. Resistenssimutaatiot edellyttävät kuitenkin molekyyliseurantaa kvantitatiivisen PCR:n, FISH:n ja karyotyypityksen avulla optimaalisen terapeuttisen säädön varmistamiseksi.

Molekyylisovellukset BCR::aBL1-negatiivisissa myeloidisissa kasvaimissa

Tietyillä myelooisilla kasvaimilla, kuten kroonisella neutrofiilisellä leukemialla (CNL) ja kroonisella eosinofiilisellä leukemialla (CEL), on BCR::ABL1-fuusiogeeni, mutta erilaisia ​​geneettisiä markkereita, kuten CSF3R-mutaatioita CNL:ssä. Klassisia myeloproliferatiivisia kasvaimia (MPN) ovat polycythemia vera, essentiaalinen trombosytemia ja primaarinen myelofibroosi, joita ohjaavat JAK2-, MPL- tai CALR-mutaatiot. NGS:n käyttö mahdollistaa kattavan mutaatioprofiloinnin, joka tukee tarkkaa diagnoosia ja ennustetta.

Geneettiset poikkeavuudet myeloidisissa/lymfoidisissa kasvaimissa, joissa on eosinofiliaa ja tyrosiinikinaasifuusiogeenejä

Tämä WHOEM5:n äskettäin luokiteltu alaryhmä sisältää tapauksia, joissa eosinofiliaa ohjaavat tyrosiinikinaasifuusiogeenit, kuten PDGFRA, PDGFRB ja FGFR1. Nopea molekyylidiagnostiikka on ratkaisevan tärkeää, koska imatinibille herkät fuusiot johtavat suotuisiin tuloksiin. Kalat ja kohdennettu sekvensointi mahdollistavat tarkan tunnistamisen ja hoidon valinnan.

Geneettiset poikkeavuudet myelodysplastisissa oireyhtymissä (MD) ja MDS/MPN:ssä

MDS:n määrittelevät sytopenia, morfologinen dysplasia ja mahdollinen eteneminen akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML). Geneettiset poikkeavuudet, mukaan lukien deleetiot (5q, 7q, 20q) ja mutaatiot silmukointigeeneissä (SF3B1, SRSF2), epigeneettiset säätelijät (ASXL1, TET2) ja kasvainsuppressorit (TP53), ennuste ja hoitostrategiat. MDS/MPN:ssä geenien, kuten ETNK1 ja SETBP1, mutaatiot edistävät diagnostisia ja riskien kerrostumista koskevia lähestymistapoja.

AML:n geneettiset poikkeavuudet ja diagnostiset lähestymistavat

AML on erittäin heterogeeninen sairaus, jossa noin 50 % tapauksista ilmenee kromosomipoikkeavuuksina. Suotuisia mutaatioita ovat PML::RARA ja Runx1::Runx1t1, kun taas ei-toivottuja mutaatioita ovat TP53-, FLT3- ja KMT2A-uudelleenjärjestelyt. Sytogenetiikan, kala- ja NGS-paneelien käyttö tukee luokittelua, ennustetta ja hoidon valintaa. Kohdennettujen hoitojen ilmaantuminen FLT3- ja IDH1/2-mutaatioita vastaan ​​korostaa molekyyliprofiloinnin kliinistä vaikutusta.

Geneettiset poikkeavuudet B- ja T-solujen lymfoproliferatiivisissa häiriöissä (LPD) ja lymfoomissa

Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) / pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL)CLL/SLL-ennuste liittyy läheisesti IGVH-mutaatiostatukseen, ja hypermutoitunut IGVH korreloi parempien tulosten kanssa. Sytogeneettiset poikkeavuudet, kuten deleetiot (13q-, 11q-, 17p-) ja mutaatiot TP53:ssa ja Notch1:ssä, vaikuttavat hoitostrategioihin. Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjien, kuten ibrutinibin, käyttöönotto on muuttanut hoitoa, vaikka resistenssimutaatiot (BTK C481s) vaativat molekyyliseurantaa.

Matala- ja korkea-asteen B-solulymfoomatMatala-asteisilla lymfoomilla, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma ja vaippasolulymfooma, on usein BCL2-, BCL6- tai CCND1-translokaatioita. Burkittin lymfoomaa ohjaavat Myc-uudelleenjärjestelyt, mikä vahvistetaan kalojen kautta. Korkea-asteen B-solulymfoomissa Myc:n ja BCl2/BCL6:n samanaikaiset uudelleenjärjestelyt määrittelevät "kaksinkertaiset" lymfoomit, jotka vaativat aggressiivista hoitoa. Uusi mutaatioprofilointi jakaa suuren B-solulymfooman (DLBCL) prognostisiin alatyyppeihin.

T-solulymfoomatT-solulymfoomat osoittavat erilaisia ​​geneettisiä poikkeavuuksia Alk-uudelleenjärjestelyillä, jotka määrittelevät anaplastisen suursolulymfooman. RhoA-, IDH2- ja STAT3/5b-mutaatiot vaikuttavat perifeeriseen T-solulymfoomaan ja suuren rakeisen lymfosyyttisen leukemian luokitukseen. Klonaalisen T-solureseptorigeenin (TCR) geenin uudelleenjärjestelyn havaitseminen on edelleen ratkaisevan tärkeää erotettaessa reaktiivisia neoplastisia prosesseja.

Johtopäätökset

Molekyyligeneettinen testaus on mullistanut hematopoieettisten ja lymfosyyttisten kasvainten diagnosoinnin ja hoidon. Suorituskykyiset sekvensointitekniikat yhdistettynä bioinformatiikan edistymiseen parantaen sairauksien luokittelua, riskien kerrostumista ja yksilöllistä hoitojen valintaa. Meneillään olevan tutkimuksen tavoitteena on jalostaa molekyylimäärityksiä ja kehittää uusia kohdennettuja hoitoja, mikä lopulta parantaa potilaiden tuloksia.

Lähteet: