Progrès dans le diagnostic moléculaire des néoplasmes hématopoïétiques et lymphocytaires

Progrès dans le diagnostic moléculaire des néoplasmes hématopoïétiques et lymphocytaires

Les néoplasmes hématopoïétiques et lymphocytaires (HLN) constituent un groupe diversifié de tumeurs malignes affectant les systèmes sanguin et lymphatique, dont les conséquences varient d'affections gérables à des maladies mortelles. Les classifications traditionnelles reposent sur la morphologie, le caryotypage et l'hybridation in situ par fluorescence (FISH). Cependant, les progrès récents dans le séquençage de nouvelle génération (NGS) permettent le profilage génétique simultané de plusieurs gènes, améliorant ainsi la précision du diagnostic et les stratégies thérapeutiques. Cette revue explore les applications moléculaires clés dans le diagnostic et la gestion des HLN, aborde les défis actuels et propose des solutions pour optimiser l'utilité clinique.

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

La LMC, historiquement identifiée par la leucocytose, est caractérisée par le gène de fusion BCR::ABL1, qui résulte de la translocation du chromosome Philadelphie. Cette fusion oncogène entraîne une activité aberrante de la tyrosine kinase et favorise une prolifération incontrôlée. L'introduction de l'imatinib, un inhibiteur ciblé de la tyrosine kinase (ITK), a révolutionné le traitement de la LMC, entraînant la normalisation des globules blancs (WBC) en quelques mois. Cependant, les mutations de résistance nécessitent une surveillance moléculaire via PCR quantitative, FISH et caryotypage pour garantir des ajustements thérapeutiques optimaux.

Applications moléculaires dans les néoplasmes myéloïdes négatifs pour BCR :: aBL1

Certains néoplasmes myéloïdes, tels que la leucémie chronique à neutrophiles (CNL) et la leucémie chronique à éosinophiles (CEL), possèdent le gène de fusion BCR :: ABL1 mais différents marqueurs génétiques tels que les mutations CSF3R dans les CNL. Les néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) classiques comprennent la polycythémie essentielle, la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose primaire, qui sont provoquées par des mutations JAK2, MPL ou CALR. L'utilisation du NGS permet un profilage complet des mutations qui prend en charge un diagnostic et un pronostic précis.

Anomalies génétiques dans les néoplasmes myéloïdes/lymphoïdes avec gènes de fusion d'éosinophilie et de tyrosine kinase

Ce sous-groupe nouvellement classé au sein de WHOEM5 comprend les cas d'éosinophilie provoqués par des gènes de fusion de tyrosine kinase tels que PDGFRA, PDGFRB et FGFR1. Les diagnostics moléculaires rapides sont cruciaux car les fusions sensibles à l'imatinib conduisent à des résultats favorables. Les poissons et le séquençage ciblé facilitent une identification précise et une sélection de traitement.

Anomalies génétiques dans les syndromes myélodysplasiques (MD) et MDS/MPN

Le SMD est défini par une cytopénie, une dysplasie morphologique et une progression potentielle vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA). Anomalies génétiques, notamment délétions (5q, 7q, 20q) et mutations des gènes d'épissage (SF3B1, SRSF2), régulateurs épigénétiques (ASXL1, TET2) et suppresseurs de tumeurs (TP53), pronostic et stratégies thérapeutiques. Dans MDS/MPN, les mutations de gènes tels que ETNK1 et SETBP1 font progresser les approches de diagnostic et de stratification des risques.

Anomalies génétiques dans la LMA et approches diagnostiques

La LAM est une maladie très hétérogène, avec environ 50 % des cas présentant des anomalies chromosomiques. Les mutations favorables incluent PML :: RARA et Runx1 :: Runx1t1, tandis que les mutations indésirables incluent les réarrangements TP53, FLT3 et KMT2A. L'utilisation de panels cytogénétiques, de poissons et NGS prend en charge la classification, le pronostic et la sélection du traitement. L’émergence de thérapies ciblées contre les mutations FLT3 et IDH1/2 met en évidence l’impact clinique du profilage moléculaire.

Anomalies génétiques dans les troubles lymphoprolifératifs à cellules B et T (LPD) et les lymphomes

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome lymphoïde à petits petits (SLL)Le pronostic LLC/SLL est étroitement lié au statut de mutation de l’IGVH, l’IGVH hypermutée étant en corrélation avec de meilleurs résultats. Les anomalies cytogénétiques telles que les délétions (13q-, 11q-, 17p-) et les mutations de TP53 et Notch1 influencent les stratégies thérapeutiques. L'introduction des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) tels que l'ibrutinib a transformé le traitement, bien que les mutations de résistance (BTK C481) nécessitent une surveillance moléculaire.

Lymphomes à cellules B de bas et de haut gradeLes lymphomes de bas grade, notamment le lymphome folliculaire et le lymphome à cellules du manteau, présentent souvent des translocations BCL2, BCL6 ou CCND1. Le lymphome de Burkitt est dû à des réarrangements de Myc, confirmés par les poissons. Dans les lymphomes à cellules B de haut grade, les réarrangements simultanés de Myc et BCl2/BCL6 définissent des lymphomes « à double coup » qui nécessitent un traitement agressif. Le profilage mutationnel émergent stratifie le lymphome à grandes cellules B (DLBCL) en sous-types pronostiques.

Lymphomes à cellules TLes lymphomes à cellules T présentent diverses aberrations génétiques avec des réarrangements Alk qui définissent le lymphome anaplasique à grandes cellules. Les mutations de RhoA, IDH2 et STAT3/5b influencent le lymphome périphérique à cellules T et la classification de la leucémie lymphoïde granulaire à gros grains. La détection du réarrangement génique du gène du récepteur des cellules T clonales (TCR) reste cruciale pour distinguer les processus réactifs des processus néoplasiques.

Conclusions

Les tests génétiques moléculaires ont révolutionné le diagnostic et le traitement des néoplasmes hématopoïétiques et lymphocytaires. Des technologies de séquençage à haut débit associées aux progrès de la bioinformatique, améliorant la classification des maladies, la stratification des risques et la sélection personnalisée des traitements. Les recherches en cours visent à affiner les tests moléculaires et à développer de nouvelles thérapies ciblées, améliorant ainsi les résultats pour les patients.

Sources :