Napredak u molekularnoj dijagnostici hematopoetskih i limfocitnih neoplazmi

Napredak u molekularnoj dijagnostici hematopoetskih i limfocitnih neoplazmi

Hematopoetske i limfocitne neoplazme (HLN) raznolika su skupina zloćudnih bolesti koje zahvaćaju krvni i limfni sustav, s ishodima koji variraju od stanja koja se mogu kontrolirati do smrtonosnih bolesti. Tradicionalne klasifikacije oslanjaju se na morfologiju, kariotipizaciju i fluorescentnu in situ hibridizaciju (FISH). Međutim, nedavni napredak u sekvenciranju sljedeće generacije (NGS) omogućuje simultano genetsko profiliranje više gena, poboljšavajući dijagnostičku preciznost i terapijske strategije. Ovaj pregled istražuje ključne molekularne primjene u dijagnostici i liječenju HLN-ova, bavi se trenutnim izazovima i predlaže rješenja za optimizaciju kliničke korisnosti.

Kronična mijeloična leukemija (CML)

CML, povijesno identificiran leukocitozom, karakterizira fuzijski gen BCR::ABL1, koji je rezultat translokacije Philadelphia kromosoma. Ova onkogena fuzija pokreće nenormalnu aktivnost tirozin kinaze i potiče nekontroliranu proliferaciju. Uvođenje imatiniba, ciljanog inhibitora tirozin kinaze (TKI), revolucioniralo je liječenje CML-a, što je rezultiralo normalizacijom bijelih krvnih stanica (WBC) unutar nekoliko mjeseci. Međutim, rezistentne mutacije zahtijevaju molekularno praćenje putem kvantitativne PCR, FISH i kariotipizacije kako bi se osigurale optimalne terapijske prilagodbe.

Molekularne primjene u BCR::aBL1-negativnim mijeloidnim neoplazmama

Određene mijeloične neoplazme, poput kronične neutrofilne leukemije (CNL) i kronične eozinofilne leukemije (CEL), imaju BCR::ABL1 fuzijski gen, ali različite genetske markere kao što su CSF3R mutacije u CNL. Klasične mijeloproliferativne neoplazme (MPN) uključuju pravu policitemiju, esencijalnu trombocitemiju i primarnu mijelofibrozu, koje su potaknute JAK2, MPL ili CALR mutacijama. Korištenje NGS-a omogućuje sveobuhvatno profiliranje mutacija koje podržava točnu dijagnozu i prognozu.

Genetske abnormalnosti u mijeloidnim/limfoidnim neoplazmama s eozinofilijom i fuzijom gena tirozin kinaze

Ova novoklasificirana podskupina unutar WHOEM5 uključuje slučajeve s eozinofilijom koju pokreću fuzijski geni tirozin kinaze kao što su PDGFRA, PDGFRB i FGFR1. Brza molekularna dijagnostika je ključna jer fuzije osjetljive na imatinib dovode do povoljnih ishoda. Ribe i ciljano sekvenciranje olakšavaju preciznu identifikaciju i odabir tretmana.

Genetske abnormalnosti u mijelodisplastičnim sindromima (MD) i MDS/MPN

MDS je definiran citopenijom, morfološkom displazijom i potencijalnom progresijom u akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Genetske abnormalnosti uključujući delecije (5q, 7q, 20q) i mutacije u genima za spajanje (SF3B1, SRSF2), epigenetskim regulatorima (ASXL1, TET2) i supresorima tumora (TP53), prognoze i terapijskih strategija. Kod MDS/MPN, mutacije u genima kao što su ETNK1 i SETBP1 dodatno unapređuju pristupe dijagnostici i stratifikaciji rizika.

Genetske abnormalnosti u AML-u i dijagnostički pristupi

AML je vrlo heterogena bolest, s približno 50% slučajeva prezentiranih kromosomskim abnormalnostima. Povoljne mutacije uključuju PML::RARA i Runx1::Runx1t1, dok nepoželjne mutacije uključuju preraspodjele TP53, FLT3 i KMT2A. Korištenje citogenetike, riba i NGS panela podržava klasifikaciju, prognozu i odabir liječenja. Pojava ciljanih terapija protiv FLT3 i IDH1/2 mutacija naglašava klinički učinak molekularnog profiliranja.

Genetske abnormalnosti u limfoproliferativnim poremećajima B i T stanica (LPD) i limfomima

Kronična limfocitna leukemija (CLL)/mali limfocitni limfom (SLL)Prognoza CLL/SLL usko je povezana sa statusom mutacije IGVH, pri čemu hipermutirani IGVH korelira s boljim ishodima. Citogenetske abnormalnosti kao što su delecije (13q-, 11q-, 17p-) i mutacije u TP53 i Notch1 utječu na terapijske strategije. Uvođenje Brutonovih inhibitora tirozin kinaze (BTK) kao što je ibrutinib promijenilo je liječenje, iako rezistentne mutacije (BTK C481) zahtijevaju molekularno praćenje.

B-stanični limfomi niskog i visokog gradusaLimfomi niskog stupnja, uključujući folikularni limfom i limfom plaštenih stanica, često imaju translokacije BCL2, BCL6 ili CCND1. Burkittov limfom potaknut je Myc preraspodjelom, što je potvrđeno putem ribe. U B-staničnim limfomima visokog stupnja, istovremeni preraspodjeli Myc i BCl2/BCL6 definiraju limfome "dvostrukog udara" koji zahtijevaju agresivno liječenje. Mutacijsko profiliranje u nastajanju stratificira veliki B-stanični limfom (DLBCL) u prognostičke podtipove.

T-stanični limfomiT-stanični limfomi pokazuju različite genetske aberacije s Alk preraspodjelom koja definira anaplastični limfom velikih stanica. Mutacije u RhoA, IDH2 i STAT3/5b utječu na periferni T-stanični limfom i klasifikaciju velike granularne limfocitne leukemije. Detekcija preraspodjele gena klonskog T-staničnog receptora (TCR) ostaje ključna u razlikovanju reaktivnih od neoplastičnih procesa.

Zaključci

Molekularno genetičko testiranje revolucioniralo je dijagnostiku i liječenje hematopoetskih i limfocitnih neoplazmi. Visokoučinkovite tehnologije sekvenciranja u kombinaciji s napretkom bioinformatike, poboljšavaju klasifikaciju bolesti, stratifikaciju rizika i personalizirani odabir liječenja. Istraživanja koja su u tijeku imaju za cilj poboljšati molekularne testove i razviti nove ciljane terapije, što u konačnici poboljšava ishode pacijenata.

Izvori: