Fejlődés a hematopoietikus és limfocita neoplazmák molekuláris diagnosztikájában

Fejlődés a hematopoietikus és limfocita neoplazmák molekuláris diagnosztikájában

A hematopoietikus és limfocita neoplazmák (HLN-ek) a vér- és nyirokrendszert érintő rosszindulatú daganatok sokféle csoportját jelentik, amelyek kimenetele a kezelhető állapotoktól a végzetes betegségekig terjed. A hagyományos osztályozások morfológián, kariotipizáláson és fluoreszcens in situ hibridizáción (FISH) alapulnak. A következő generációs szekvenálás (NGS) legújabb fejlesztései azonban lehetővé teszik több gén egyidejű genetikai profilalkotását, javítva a diagnosztikai pontosságot és a terápiás stratégiákat. Ez az áttekintés a HLN-ek diagnosztizálásának és kezelésének kulcsfontosságú molekuláris alkalmazásait vizsgálja, foglalkozik a jelenlegi kihívásokkal, és megoldásokat javasol a klinikai hasznosság optimalizálására.

Krónikus mieloid leukémia (CML)

A történelmileg leukocitózissal azonosított CML-t a BCR::ABL1 fúziós gén jellemzi, amely a Philadelphia kromoszóma transzlokációja eredménye. Ez az onkogén fúzió abnormális tirozin-kináz aktivitást vált ki, és elősegíti az ellenőrizetlen proliferációt. Az imatinib, egy célzott tirozin-kináz gátló (TKI) bevezetése forradalmasította a CML kezelését, és hónapokon belül normalizált fehérvérsejteket (WBC) eredményezett. A rezisztencia-mutációk azonban molekuláris monitorozást igényelnek kvantitatív PCR-rel, FISH-val és kariotipizálással az optimális terápiás beállítások biztosításához.

Molekuláris alkalmazások BCR::aBL1-negatív mieloid neoplazmákban

Bizonyos mieloid neoplazmák, mint például a krónikus neutrofil leukémia (CNL) és a krónikus eozinofil leukémia (CEL), rendelkeznek a BCR::ABL1 fúziós génnel, de eltérő genetikai markerekkel, például CSF3R mutációkkal a CNL-ben. A klasszikus mieloproliferatív neoplazmák (MPN-ek) közé tartozik a polycythemia vera, az esszenciális thrombocytemia és az elsődleges myelofibrosis, amelyeket JAK2, MPL vagy CALR mutációk okoznak. Az NGS használata átfogó mutációs profilalkotást tesz lehetővé, amely támogatja a pontos diagnózist és prognózist.

Genetikai rendellenességek mieloid/limfoid neoplazmákban eozinofíliával és tirozin kináz fúziós génekkel

A WHOEM5-en belül ez az újonnan besorolt ​​alcsoport a tirozin-kináz fúziós gének, például a PDGFRA, PDGFRB és FGFR1 által kiváltott eozinofiliás eseteket tartalmazza. A gyors molekuláris diagnosztika kulcsfontosságú, mivel az imatinib-érzékeny fúziók kedvező eredményekhez vezetnek. A halak és a célzott szekvenálás megkönnyíti a pontos azonosítást és a kezelés kiválasztását.

Genetikai rendellenességek myelodysplasiás szindrómákban (MD) és MDS/MPN-ben

Az MDS-t a citopénia, a morfológiai dysplasia és az akut myeloid leukémiává (AML) való lehetséges progresszió határozza meg. Genetikai rendellenességek, beleértve a deléciókat (5q, 7q, 20q) és a splicing gének mutációit (SF3B1, SRSF2), az epigenetikai szabályozókat (ASXL1, TET2) és a tumorszuppresszorokat (TP53), prognózist és terápiás stratégiákat. Az MDS/MPN-ben az olyan gének mutációi, mint az ETNK1 és a SETBP1, tovább fejlesztik a diagnosztikai és kockázati rétegződési megközelítéseket.

Genetikai rendellenességek az AML-ben és a diagnosztikai megközelítések

Az AML egy nagyon heterogén betegség, az esetek hozzávetőleg 50%-a kromoszóma-rendellenességgel jár. A kedvező mutációk közé tartozik a PML::RARA és Runx1::Runx1t1, míg a nemkívánatos mutációk közé tartozik a TP53, FLT3 és KMT2A átrendeződés. A citogenetikai, hal- és NGS-panelek használata támogatja az osztályozást, a prognózist és a kezelés kiválasztását. Az FLT3 és IDH1/2 mutációk elleni célzott terápiák megjelenése kiemeli a molekuláris profilalkotás klinikai hatását.

Genetikai rendellenességek B- és T-sejtes limfoproliferatív rendellenességekben (LPD-k) és limfómákban

Krónikus limfocitás leukémia (CLL)/kis limfocitás limfóma (SLL)A CLL/SLL prognózis szorosan összefügg az IGVH mutációs státuszával, a hipermutált IGVH jobb eredményekkel korrelál. A citogenetikai rendellenességek, mint például a deléciók (13q-, 11q-, 17p-) és a TP53 és Notch1 mutációi befolyásolják a terápiás stratégiákat. A Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) gátlók, például az ibrutinib bevezetése átalakította a kezelést, bár a rezisztenciamutációk (BTK C481-ek) molekuláris monitorozást igényelnek.

Alacsony és magas fokú B-sejtes limfómákAz alacsony fokú limfómák, beleértve a follikuláris limfómát és a köpenysejtes limfómát, gyakran BCL2, BCL6 vagy CCND1 transzlokációkkal rendelkeznek. A Burkitt limfómát a Myc átrendeződések okozzák, amit halak igazolnak. A magas fokú B-sejtes limfómákban a Myc és a BCl2/BCL6 egyidejű átrendeződése „kettős ütés” limfómákat határoz meg, amelyek agresszív kezelést igényelnek. A kialakuló mutációs profilalkotás a nagy B-sejtes limfómát (DLBCL) prognosztikai altípusokba sorolja.

T-sejtes limfómákA T-sejtes limfómák különböző genetikai rendellenességeket mutatnak az Alk átrendeződésekkel, amelyek meghatározzák az anaplasztikus nagysejtes limfómát. A RhoA, IDH2 és STAT3/5b mutációi befolyásolják a perifériás T-sejtes limfómát és a nagy granuláris limfocitás leukémia osztályozását. A klonális T-sejt-receptor gén (TCR) génátrendeződésének kimutatása továbbra is kulcsfontosságú a reaktív és a neoplasztikus folyamatok megkülönböztetésében.

Következtetések

A molekuláris genetikai tesztelés forradalmasította a vérképző és limfocita neoplazmák diagnosztizálását és kezelését. A nagy teljesítményű szekvenálási technológiák a bioinformatikai fejlődéssel párosulva, javítva a betegségek osztályozását, a kockázati rétegződést és a személyre szabott kezelés kiválasztását. A folyamatban lévő kutatások célja a molekuláris vizsgálatok finomítása és új célzott terápiák kidolgozása, végső soron a betegek kimenetelének javítása.

Források: