Progressi nella diagnostica molecolare delle neoplasie emopoietiche e linfocitarie

Progressi nella diagnostica molecolare delle neoplasie emopoietiche e linfocitarie

Le neoplasie emopoietiche e linfocitiche (HLN) sono un gruppo eterogeneo di tumori maligni che colpiscono il sangue e il sistema linfatico, con esiti che variano da condizioni gestibili a malattie fatali. Le classificazioni tradizionali si basano sulla morfologia, sul cariotipo e sull'ibridazione in situ fluorescente (FISH). Tuttavia, i recenti progressi nel sequenziamento di nuova generazione (NGS) consentono la profilazione genetica simultanea di più geni, migliorando la precisione diagnostica e le strategie terapeutiche. Questa revisione esplora le principali applicazioni molecolari nella diagnosi e nella gestione degli HLN, affronta le sfide attuali e propone soluzioni per ottimizzare l'utilità clinica.

Leucemia mieloide cronica (LMC)

La LMC, storicamente identificata dalla leucocitosi, è caratterizzata dal gene di fusione BCR::ABL1, che risulta dalla traslocazione del cromosoma Philadelphia. Questa fusione oncogenica guida l'attività aberrante della tirosina chinasi e promuove la proliferazione incontrollata. L’introduzione di imatinib, un inibitore mirato della tirosina chinasi (TKI), ha rivoluzionato il trattamento della LMC, determinando la normalizzazione dei globuli bianchi (WBC) in pochi mesi. Tuttavia, le mutazioni di resistenza richiedono il monitoraggio molecolare tramite PCR quantitativa, FISH e cariotipo per garantire aggiustamenti terapeutici ottimali.

Applicazioni molecolari nelle neoplasie mieloidi BCR::aBL1-negative

Alcune neoplasie mieloidi, come la leucemia neutrofila cronica (CNL) e la leucemia eosinofila cronica (CEL), hanno il gene di fusione BCR::ABL1 ma diversi marcatori genetici come le mutazioni CSF3R nel CNL. Le neoplasie mieloproliferative classiche (MPN) comprendono la policitemia vera, la trombocitemia essenziale e la mielofibrosi primaria, che sono guidate da mutazioni JAK2, MPL o CALR. L'uso di NGS consente un profilo completo delle mutazioni che supporta diagnosi e prognosi accurate.

Anomalie genetiche nelle neoplasie mieloidi/linfoidi con geni di fusione dell'eosinofilia e della tirosina chinasi

Questo sottogruppo recentemente classificato all'interno di WHOEM5 include casi con eosinofilia guidata da geni di fusione della tirosina chinasi come PDGFRA, PDGFRB e FGFR1. La diagnostica molecolare rapida è fondamentale perché le fusioni sensibili a imatinib portano a esiti favorevoli. I pesci e il sequenziamento mirato facilitano l'identificazione precisa e la selezione del trattamento.

Anomalie genetiche nelle sindromi mielodisplastiche (MD) e MDS/MPN

La MDS è definita da citopenia, displasia morfologica e potenziale progressione verso la leucemia mieloide acuta (LMA). Anomalie genetiche comprese delezioni (5q, 7q, 20q) e mutazioni nei geni di splicing (SF3B1, SRSF2), regolatori epigenetici (ASXL1, TET2) e soppressori tumorali (TP53), prognosi e strategie terapeutiche. Nella MDS/MPN, le mutazioni in geni come ETNK1 e SETBP1 fanno avanzare ulteriormente gli approcci diagnostici e di stratificazione del rischio.

Anomalie genetiche nella leucemia mieloide acuta e approcci diagnostici

La LMA è una malattia altamente eterogenea, con circa il 50% dei casi che presentano anomalie cromosomiche. Le mutazioni favorevoli includono PML::RARA e Runx1::Runx1t1, mentre le mutazioni indesiderate includono i riarrangiamenti TP53, FLT3 e KMT2A. L'uso di citogenetica, pesci e pannelli NGS supporta la classificazione, la prognosi e la selezione del trattamento. L’emergere di terapie mirate contro le mutazioni FLT3 e IDH1/2 evidenzia l’impatto clinico della profilazione molecolare.

Anomalie genetiche nei disordini linfoproliferativi delle cellule B e T (LPD) e nei linfomi

Leucemia linfocitica cronica (LLC)/linfoma a piccoli linfociti (SLL)La prognosi della CLL/SLL è strettamente legata allo stato della mutazione IGVH, con IGVH ipermutato correlato con esiti migliori. Anomalie citogenetiche come delezioni (13q-, 11q-, 17p-) e mutazioni in TP53 e Notch1 influenzano le strategie terapeutiche. L'introduzione degli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) come ibrutinib ha trasformato il trattamento, sebbene le mutazioni di resistenza (BTK C481) richiedano il monitoraggio molecolare.

Linfomi a cellule B a basso e ad alto gradoI linfomi a basso grado, inclusi il linfoma follicolare e il linfoma a cellule mantellari, spesso presentano traslocazioni BCL2, BCL6 o CCND1. Il linfoma di Burkitt è causato da riarrangiamenti di Myc, confermato dai pesci. Nei linfomi a cellule B ad alto grado, i riarrangiamenti simultanei di Myc e BCl2/BCL6 definiscono linfomi “doppio colpo” che richiedono un trattamento aggressivo. Il profilo mutazionale emergente stratifica il linfoma a grandi cellule B (DLBCL) in sottotipi prognostici.

Linfomi a cellule TI linfomi a cellule T mostrano varie aberrazioni genetiche con riarrangiamenti di Alk che definiscono il linfoma anaplastico a grandi cellule. Mutazioni in RhoA, IDH2 e STAT3/5b influenzano il linfoma periferico a cellule T e la classificazione della leucemia linfocitica granulare a grandi dimensioni. Il rilevamento del riarrangiamento genico del gene clonale del recettore delle cellule T (TCR) rimane cruciale nel distinguere i processi reattivi da quelli neoplastici.

Conclusioni

I test genetici molecolari hanno rivoluzionato la diagnosi e il trattamento delle neoplasie ematopoietiche e linfocitarie. Tecnologie di sequenziamento ad alto rendimento abbinate ai progressi della bioinformatica, migliorano la classificazione delle malattie, la stratificazione del rischio e la selezione personalizzata del trattamento. La ricerca in corso mira a perfezionare i test molecolari e a sviluppare nuove terapie mirate, migliorando in definitiva i risultati sui pazienti.

Fonti: