Hematopoetinių ir limfocitinių navikų molekulinės diagnostikos pažanga

Hematopoetinių ir limfocitinių navikų molekulinės diagnostikos pažanga

Hematopoetinės ir limfocitinės neoplazmos (HLN) yra įvairi piktybinių navikų grupė, paveikianti kraują ir limfinę sistemą, kurios baigtys skiriasi nuo valdomų sąlygų iki mirtinų ligų. Tradicinės klasifikacijos remiasi morfologija, kariotipais ir fluorescencine in situ hibridizacija (FISH). Tačiau naujausi naujos kartos sekos nustatymo (NGS) pažanga leidžia vienu metu atlikti kelių genų genetinį profiliavimą, pagerinant diagnostikos tikslumą ir gydymo strategijas. Šioje apžvalgoje nagrinėjami pagrindiniai molekuliniai pritaikymai diagnozuojant ir valdant HLN, sprendžiami dabartiniai iššūkiai ir siūlomi sprendimai, kaip optimizuoti klinikinį naudingumą.

Lėtinė mieloidinė leukemija (LML)

LML, istoriškai nustatyta leukocitozė, pasižymi BCR::ABL1 suliejimo genu, kuris atsiranda dėl Filadelfijos chromosomos translokacijos. Ši onkogeninė sintezė skatina nenormalų tirozino kinazės aktyvumą ir skatina nekontroliuojamą proliferaciją. Imatinibo, tikslinio tirozino kinazės inhibitoriaus (TKI) įvedimas sukėlė revoliuciją LML gydymui, todėl baltųjų kraujo kūnelių (WBC) normalizavimasis per kelis mėnesius. Tačiau atsparumo mutacijoms reikalingas molekulinis stebėjimas naudojant kiekybinį PGR, FISH ir kariotipų nustatymą, kad būtų užtikrintas optimalus terapinis koregavimas.

Molekulinis pritaikymas BCR::aBL1 neigiamuose mieloidiniuose navikuose

Tam tikri mieloidiniai navikai, tokie kaip lėtinė neutrofilinė leukemija (CNL) ir lėtinė eozinofilinė leukemija (CEL), turi BCR::ABL1 suliejimo geną, tačiau skirtingus genetinius žymenis, tokius kaip CSF3R mutacijos CNL. Klasikiniai mieloproliferaciniai navikai (MPN) apima policitemiją, esminę trombocitemiją ir pirminę mielofibrozę, kurias sukelia JAK2, MPL arba CALR mutacijos. NGS naudojimas leidžia atlikti išsamų mutacijų profiliavimą, kuris palaiko tikslią diagnozę ir prognozę.

Mieloidinių / limfoidinių navikų genetinės anomalijos su eozinofilija ir tirozino kinazės sintezės genais

Šiame naujai klasifikuojamame WHOEM5 pogrupyje yra eozinofilija, kurią sukelia tirozino kinazės suliejimo genai, tokie kaip PDGFRA, PDGFRB ir FGFR1. Greita molekulinė diagnostika yra labai svarbi, nes imatinibui jautrūs suliejimai duoda teigiamų rezultatų. Žuvis ir tikslinė sekos nustatymas palengvina tikslų identifikavimą ir gydymo pasirinkimą.

Mielodisplazinių sindromų (MD) ir MDS / MPN genetinės anomalijos

MDS apibūdinama citopenija, morfologine displazija ir galimu progresavimu iki ūminės mieloidinės leukemijos (AML). Genetiniai anomalijos, įskaitant delecijas (5q, 7q, 20q) ir susiliejimo genų mutacijas (SF3B1, SRSF2), epigenetinius reguliatorius (ASXL1, TET2) ir naviko slopintuvus (TP53), prognozę ir gydymo strategijas. MDS / MPN genų, tokių kaip ETNK1 ir SETBP1, mutacijos dar labiau pagerina diagnostikos ir rizikos stratifikacijos metodus.

Genetiniai AML anomalijos ir diagnostikos metodai

AML yra labai nevienalytė liga, maždaug 50% atvejų pasireiškia chromosomų anomalijomis. Palankios mutacijos apima PML::RARA ir Runx1::Runx1t1, o nepageidaujamos mutacijos apima TP53, FLT3 ir KMT2A pertvarkymus. Citogenetikos, žuvies ir NGS plokščių naudojimas palaiko klasifikaciją, prognozę ir gydymo pasirinkimą. Tikslinių terapijų prieš FLT3 ir IDH1/2 mutacijas atsiradimas išryškina klinikinį molekulinio profiliavimo poveikį.

B ir T ląstelių limfoproliferacinių sutrikimų (LPD) ir limfomų genetinės anomalijos

Lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) / mažoji limfocitinė limfoma (SLL)CLL / SLL prognozė yra glaudžiai susijusi su IGVH mutacijos būkle, o hipermutuota IGVH koreliuoja su geresniais rezultatais. Citogenetiniai anomalijos, tokios kaip delecijos (13q-, 11q-, 17p-) ir TP53 bei Notch1 mutacijos, turi įtakos terapinėms strategijoms. Brutono tirozino kinazės (BTK) inhibitorių, tokių kaip ibrutinibas, įvedimas pakeitė gydymą, nors atsparumo mutacijoms (BTK C481s) reikalingas molekulinis stebėjimas.

Žemo ir aukšto laipsnio B ląstelių limfomosŽemo laipsnio limfomos, įskaitant folikulinę limfomą ir mantijos ląstelių limfomą, dažnai turi BCL2, BCL6 arba CCND1 translokacijas. Burkitto limfomą sukelia Myc pertvarkymai, kuriuos patvirtina žuvys. Esant aukšto laipsnio B ląstelių limfomoms, vienu metu vykstantys Myc ir BCl2/BCL6 pertvarkymai apibrėžia „dvigubo smūgio“ limfomas, kurioms reikalingas agresyvus gydymas. Naujas mutacijų profiliavimas suskirsto didelę B ląstelių limfomą (DLBCL) į prognostinius potipius.

T ląstelių limfomosT-ląstelių limfomos rodo įvairias genetines aberacijas su Alk pertvarkymais, kurie apibrėžia anaplastinę didelių ląstelių limfomą. RhoA, IDH2 ir STAT3/5b mutacijos turi įtakos periferinei T-ląstelių limfomai ir didelės granuliuotos limfocitinės leukemijos klasifikacijai. Kloninių T ląstelių receptorių geno (TCR) genų pertvarkymo aptikimas išlieka labai svarbus siekiant atskirti reaktyvius nuo neoplastinių procesų.

Išvados

Molekuliniai genetiniai tyrimai sukėlė revoliuciją hematopoetinių ir limfocitinių navikų diagnostikoje ir gydyme. Didelio našumo sekos nustatymo technologijos kartu su bioinformatikos pažanga, gerinant ligų klasifikavimą, rizikos stratifikavimą ir individualizuotą gydymo pasirinkimą. Vykdomais tyrimais siekiama patobulinti molekulinius tyrimus ir sukurti naujus tikslinius gydymo būdus, kurie galiausiai pagerintų pacientų rezultatus.

Šaltiniai: