Hematopoētisko un limfocītu jaunveidojumu molekulārās diagnostikas sasniegumi

Hematopoētisko un limfocītu jaunveidojumu molekulārās diagnostikas sasniegumi

Hematopoētiskie un limfocītiskie jaunveidojumi (HLN) ir daudzveidīga ļaundabīgo audzēju grupa, kas ietekmē asins un limfātisko sistēmu, un iznākumi atšķiras no pārvaldāmiem apstākļiem līdz letālām slimībām. Tradicionālās klasifikācijas balstās uz morfoloģiju, kariotipēšanu un fluorescenci in situ hibridizāciju (FISH). Tomēr jaunākie sasniegumi nākamās paaudzes sekvencēšanā (NGS) ļauj vienlaikus veikt vairāku gēnu ģenētisko profilēšanu, uzlabojot diagnostikas precizitāti un terapeitiskās stratēģijas. Šajā pārskatā tiek pētītas galvenās molekulārās lietojumprogrammas HLN diagnostikā un pārvaldībā, risinātas pašreizējās problēmas un tiek piedāvāti risinājumi klīniskās lietderības optimizēšanai.

Hroniska mieloleikoze (HML)

CML, ko vēsturiski identificē ar leikocitozi, raksturo BCR::ABL1 saplūšanas gēns, kas rodas Filadelfijas hromosomu translokācijas rezultātā. Šī onkogēnā saplūšana izraisa novirzes no tirozīna kināzes aktivitātes un veicina nekontrolētu proliferāciju. Imatiniba, mērķtiecīga tirozīna kināzes inhibitora (TKI) ieviešana radīja revolūciju HML ārstēšanā, kā rezultātā dažu mēnešu laikā tika normalizētas baltās asins šūnas (WBC). Tomēr rezistences mutācijām ir nepieciešama molekulāra uzraudzība, izmantojot kvantitatīvu PCR, FISH un kariotipēšanu, lai nodrošinātu optimālas terapeitiskās korekcijas.

Molekulārie pielietojumi BCR::aBL1 negatīvos mieloīdos audzējos

Dažām mieloīdām neoplazmām, piemēram, hroniskai neitrofilai leikēmijai (CNL) un hroniskai eozinofīlai leikēmijai (CEL), ir BCR::ABL1 saplūšanas gēns, bet dažādi ģenētiskie marķieri, piemēram, CSF3R mutācijas CNL. Klasiskās mieloproliferatīvās neoplazmas (MPN) ietver polycythemia vera, esenciālo trombocitēmiju un primāro mielofibrozi, ko izraisa JAK2, MPL vai CALR mutācijas. NGS izmantošana nodrošina visaptverošu mutāciju profilēšanu, kas atbalsta precīzu diagnostiku un prognozi.

Ģenētiskās anomālijas mieloīdos/limfoīdos audzējos ar eozinofiliju un tirozīna kināzes saplūšanas gēniem

Šajā nesen klasificētajā WHOEM5 apakšgrupā ietilpst gadījumi ar eozinofiliju, ko izraisa tirozīna kināzes saplūšanas gēni, piemēram, PDGFRA, PDGFRB un FGFR1. Ātra molekulārā diagnostika ir ļoti svarīga, jo imatiniba jutīga saplūšana rada labvēlīgus rezultātus. Zivis un mērķtiecīga secība atvieglo precīzu identifikāciju un ārstēšanas izvēli.

Ģenētiskās anomālijas mielodisplastiskajos sindromos (MD) un MDS/MPN

MDS nosaka citopēnija, morfoloģiskā displāzija un iespējamā progresēšana līdz akūtai mieloleikozei (AML). Ģenētiskās anomālijas, tostarp svītrojumi (5q, 7q, 20q) un mutācijas splicēšanas gēnos (SF3B1, SRSF2), epiģenētiskie regulatori (ASXL1, TET2) un audzēju nomācēji (TP53), prognozes un terapeitiskās stratēģijas. MDS/MPN gadījumā mutācijas gēnos, piemēram, ETNK1 un SETBP1, vēl vairāk uzlabo diagnostikas un riska stratifikācijas pieejas.

Ģenētiskās anomālijas AML un diagnostikas pieejas

AML ir ļoti neviendabīga slimība, un aptuveni 50% gadījumu rodas hromosomu anomālijas. Labvēlīgās mutācijas ietver PML::RARA un Runx1::Runx1t1, savukārt nevēlamās mutācijas ietver TP53, FLT3 un KMT2A pārkārtojumus. Citoģenētikas, zivju un NGS paneļu izmantošana atbalsta klasifikāciju, prognozi un ārstēšanas izvēli. Mērķtiecīgas terapijas parādīšanās pret FLT3 un IDH1/2 mutācijām izceļ molekulārās profilēšanas klīnisko ietekmi.

B un T šūnu limfoproliferatīvo traucējumu (LPD) un limfomu ģenētiskās anomālijas

Hroniska limfocītiskā leikēmija (HLL)/mazā limfocītiskā limfoma (SLL)CLL / SLL prognoze ir cieši saistīta ar IGVH mutācijas statusu, un hipermutēts IGVH korelē ar labākiem rezultātiem. Citoģenētiskas anomālijas, piemēram, dzēšanas (13q-, 11q-, 17p-) un mutācijas TP53 un Notch1, ietekmē terapeitiskās stratēģijas. Brutona tirozīna kināzes (BTK) inhibitoru, piemēram, ibrutiniba, ieviešana ir mainījusi ārstēšanu, lai gan rezistences mutācijām (BTK C481s) ir nepieciešama molekulāra uzraudzība.

Zemas un augstas pakāpes B šūnu limfomasZemas pakāpes limfomām, ieskaitot folikulu limfomu un mantijas šūnu limfomu, bieži ir BCL2, BCL6 vai CCND1 translokācijas. Burkitta limfomu izraisa Myc pārkārtošanās, ko apstiprina zivis. Augstas pakāpes B-šūnu limfomās vienlaicīgas Myc un BCl2/BCL6 pārkārtošanās nosaka “dubultā trieciena” limfomas, kurām nepieciešama agresīva ārstēšana. Jaunā mutācijas profilēšana lielās B-šūnu limfomas (DLBCL) noslāņo prognostiskos apakštipos.

T-šūnu limfomasT-šūnu limfomām ir dažādas ģenētiskas aberācijas ar Alk pārkārtojumiem, kas nosaka anaplastisku lielo šūnu limfomu. RhoA, IDH2 un STAT3/5b mutācijas ietekmē perifēro T-šūnu limfomu un lielas granulētas limfoleikozes klasifikāciju. Klonālo T šūnu receptoru gēna (TCR) gēnu pārkārtošanās noteikšana joprojām ir būtiska, lai atšķirtu reaktīvos no neoplastiskiem procesiem.

Secinājumi

Molekulārā ģenētiskā testēšana ir mainījusi asinsrades un limfocītu jaunveidojumu diagnostiku un ārstēšanu. Augstas veiktspējas sekvencēšanas tehnoloģijas kopā ar bioinformātikas sasniegumiem, uzlabojot slimību klasifikāciju, riska stratifikāciju un personalizētu ārstēšanas izvēli. Pašreizējo pētījumu mērķis ir uzlabot molekulāros testus un izstrādāt jaunas mērķtiecīgas terapijas, galu galā uzlabojot pacientu rezultātus.

Avoti: