Vooruitgang in moleculaire diagnostiek voor hematopoietische en lymfocytische neoplasmata

Vooruitgang in moleculaire diagnostiek voor hematopoietische en lymfocytische neoplasmata

Hematopoëtische en lymfocytische neoplasmata (HLN's) vormen een diverse groep kwaadaardige aandoeningen die de bloed- en lymfesystemen aantasten, met uitkomsten die variëren van beheersbare aandoeningen tot dodelijke ziekten. Traditionele classificaties zijn gebaseerd op morfologie, karyotypering en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). Recente ontwikkelingen op het gebied van next-generation sequencing (NGS) maken echter gelijktijdige genetische profilering van meerdere genen mogelijk, waardoor de diagnostische precisie en therapeutische strategieën worden verbeterd. Deze review onderzoekt de belangrijkste moleculaire toepassingen bij de diagnose en het beheer van HLN's, gaat in op de huidige uitdagingen en stelt oplossingen voor om de klinische bruikbaarheid te optimaliseren.

Chronische myeloïde leukemie (CML)

CML, historisch geïdentificeerd door leukocytose, wordt gekenmerkt door het BCR::ABL1-fusiegen, dat het resultaat is van de Philadelphia-chromosoomtranslocatie. Deze oncogene fusie veroorzaakt afwijkende tyrosinekinase-activiteit en bevordert ongecontroleerde proliferatie. De introductie van imatinib, een gerichte tyrosinekinaseremmer (TKI), bracht een revolutie teweeg in de behandeling van CML, wat binnen enkele maanden resulteerde in genormaliseerde witte bloedcellen (WBC). Resistentiemutaties vereisen echter moleculaire monitoring via kwantitatieve PCR, FISH en karyotypering om optimale therapeutische aanpassingen te garanderen.

Moleculaire toepassingen in BCR::aBL1-negatieve myeloïde neoplasmata

Bepaalde myeloïde neoplasmata, zoals chronische neutrofiele leukemie (CNL) en chronische eosinofiele leukemie (CEL), hebben het BCR::ABL1-fusiegen maar verschillende genetische markers zoals CSF3R-mutaties in CNL. Klassieke myeloproliferatieve neoplasmata (MPN's) omvatten polycythaemia vera, essentiële trombocytemie en primaire myelofibrose, die worden aangestuurd door JAK2-, MPL- of CALR-mutaties. Het gebruik van NGS maakt uitgebreide mutatieprofilering mogelijk die een nauwkeurige diagnose en prognose ondersteunt.

Genetische afwijkingen in myeloïde/lymfoïde neoplasmata met eosinofilie en tyrosinekinasefusiegenen

Deze nieuw geclassificeerde subgroep binnen WHOEM5 omvat gevallen met eosinofilie veroorzaakt door tyrosinekinasefusiegenen zoals PDGFRA, PDGFRB en FGFR1. Snelle moleculaire diagnostiek is cruciaal omdat imatinib-gevoelige fusies tot gunstige resultaten leiden. Vissen en gerichte sequencing vergemakkelijken nauwkeurige identificatie en behandelingsselectie.

Genetische afwijkingen bij myelodysplastische syndromen (MD's) en MDS/MPN

MDS wordt gedefinieerd door cytopenie, morfologische dysplasie en mogelijke progressie naar acute myeloïde leukemie (AML). Genetische afwijkingen waaronder deleties (5q, 7q, 20q) en mutaties in splicing-genen (SF3B1, SRSF2), epigenetische regulatoren (ASXL1, TET2) en tumorsuppressors (TP53), prognose en therapeutische strategieën. In MDS/MPN bevorderen mutaties in genen zoals ETNK1 en SETBP1 de diagnostische en risicostratificatiebenaderingen verder.

Genetische afwijkingen bij AML en diagnostische benaderingen

AML is een zeer heterogene ziekte, waarbij ongeveer 50% van de gevallen zich presenteert met chromosomale afwijkingen. Gunstige mutaties zijn onder meer PML::RARA en Runx1::Runx1t1, terwijl ongewenste mutaties herschikkingen van TP53, FLT3 en KMT2A omvatten. Het gebruik van cytogenetica, vissen en NGS-panels ondersteunt classificatie, prognose en behandelingsselectie. De opkomst van gerichte therapieën tegen FLT3- en IDH1/2-mutaties benadrukt de klinische impact van moleculaire profilering.

Genetische afwijkingen bij B- en T-cellymfoproliferatieve aandoeningen (LPD's) en lymfomen

Chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfatisch lymfoom (SLL)De prognose van CLL/SLL is nauw verbonden met de IGVH-mutatiestatus, waarbij hypergemuteerde IGVH correleert met betere resultaten. Cytogenetische afwijkingen zoals deleties (13q-, 11q-, 17p-) en mutaties in TP53 en Notch1 beïnvloeden therapeutische strategieën. De introductie van Bruton's tyrosinekinase (BTK) -remmers zoals ibrutinib heeft de behandeling getransformeerd, hoewel resistentiemutaties (BTK C481s) moleculaire monitoring vereisen.

Laaggradige en hoogwaardige B-cellymfomenLaaggradige lymfomen, waaronder folliculair lymfoom en mantelcellymfoom, hebben vaak BCL2-, BCL6- of CCND1-translocaties. Burkitt-lymfoom wordt veroorzaakt door Myc-herschikkingen, wat wordt bevestigd via vis. Bij hooggradige B-cellymfomen definiëren gelijktijdige herschikkingen van Myc en BCl2/BCL6 ‘double hit’-lymfomen die een agressieve behandeling vereisen. Opkomende mutatieprofilering verdeelt groot B-cellymfoom (DLBCL) in prognostische subtypen.

T-cellymfomenT-cellymfomen vertonen verschillende genetische afwijkingen met Alk-herschikkingen die anaplastisch grootcellig lymfoom definiëren. Mutaties in RhoA, IDH2 en STAT3/5b beïnvloeden het perifere T-cellymfoom en de classificatie van grote granulaire lymfatische leukemie. Detectie van klonale T-celreceptorgen (TCR)-genherschikking blijft cruciaal bij het onderscheiden van reactieve van neoplastische processen.

Conclusies

Moleculair genetisch testen heeft een revolutie teweeggebracht in de diagnose en behandeling van hematopoëtische en lymfocytische neoplasmata. High-throughput sequencing-technologieën in combinatie met vooruitgang op het gebied van bio-informatica, waardoor de classificatie van ziekten, risicostratificatie en gepersonaliseerde behandelingsselectie worden verbeterd. Lopend onderzoek heeft tot doel moleculaire testen te verfijnen en nieuwe gerichte therapieën te ontwikkelen, waardoor uiteindelijk de patiëntresultaten worden verbeterd.

Bronnen: