Fremskritt innen molekylær diagnostikk for hematopoietiske og lymfocytiske neoplasmer

Fremskritt innen molekylær diagnostikk for hematopoietiske og lymfocytiske neoplasmer

Hematopoietiske og lymfocytiske neoplasmer (HLN) er en mangfoldig gruppe maligniteter som påvirker blod og lymfesystemer, med utfall som varierer fra håndterbare tilstander til dødelige sykdommer. Tradisjonelle klassifiseringer er avhengige av morfologi, karyotyping og fluorescens in situ hybridisering (FISH). Nylige fremskritt innen neste generasjons sekvensering (NGS) muliggjør imidlertid samtidig genetisk profilering av flere gener, og forbedrer diagnostisk presisjon og terapeutiske strategier. Denne gjennomgangen utforsker viktige molekylære anvendelser i diagnostisering og håndtering av HLN, adresserer nåværende utfordringer og foreslår løsninger for å optimalisere klinisk nytte.

Kronisk myeloid leukemi (KML)

CML, historisk identifisert ved leukocytose, er preget av BCR::ABL1-fusjonsgenet, som er et resultat av Philadelphia-kromosomtranslokasjonen. Denne onkogene fusjonen driver avvikende tyrosinkinaseaktivitet og fremmer ukontrollert spredning. Introduksjonen av imatinib, en målrettet tyrosinkinasehemmer (TKI), revolusjonerte CML-behandling, noe som resulterte i normaliserte hvite blodceller (WBC) i løpet av måneder. Resistensmutasjoner krever imidlertid molekylær overvåking via kvantitativ PCR, FISH og karyotyping for å sikre optimale terapeutiske justeringer.

Molekylære anvendelser i BCR::aBL1-negative myeloide neoplasmer

Visse myeloide neoplasmer, som kronisk nøytrofil leukemi (CNL) og kronisk eosinofil leukemi (CEL), har BCR::ABL1-fusjonsgenet, men forskjellige genetiske markører som CSF3R-mutasjoner i CNL. Klassiske myeloproliferative neoplasmer (MPN) inkluderer polycytemia vera, essensiell trombocytemi og primær myelofibrose, som er drevet av JAK2-, MPL- eller CALR-mutasjoner. Bruken av NGS muliggjør omfattende mutasjonsprofilering som støtter nøyaktig diagnose og prognose.

Genetiske abnormiteter i myeloide/lymfoide neoplasmer med eosinofili og tyrosinkinase fusjonsgener

Denne nylig klassifiserte undergruppen innenfor WHOEM5 inkluderer tilfeller med eosinofili drevet av tyrosinkinasefusjonsgener som PDGFRA, PDGFRB og FGFR1. Rask molekylær diagnostikk er avgjørende fordi imatinib-sensitive fusjoner fører til gunstige resultater. Fisk og målrettet sekvensering letter presis identifikasjon og behandlingsvalg.

Genetiske abnormiteter ved myelodysplastiske syndromer (MDs) og MDS/MPN

MDS er definert av cytopeni, morfologisk dysplasi og potensiell progresjon til akutt myeloid leukemi (AML). Genetiske abnormiteter inkludert delesjoner (5q, 7q, 20q) og mutasjoner i spleisingsgener (SF3B1, SRSF2), epigenetiske regulatorer (ASXL1, TET2) og tumorundertrykkere (TP53), prognose og terapeutiske strategier. I MDS/MPN fremmer mutasjoner i gener som ETNK1 og SETBP1 diagnostiske og risikostratifiseringstilnærminger ytterligere.

Genetiske abnormiteter i AML og diagnostiske tilnærminger

AML er en svært heterogen sykdom, med omtrent 50 % av tilfellene med kromosomavvik. Gunstige mutasjoner inkluderer PML::RARA og Runx1::Runx1t1, mens uønskede mutasjoner inkluderer TP53-, FLT3- og KMT2A-omorganiseringer. Bruk av cytogenetikk, fisk og NGS-paneler støtter klassifisering, prognose og behandlingsvalg. Fremveksten av målrettede terapier mot FLT3- og IDH1/2-mutasjoner fremhever den kliniske effekten av molekylær profilering.

Genetiske abnormiteter i B- og T-celle lymfoproliferative lidelser (LPD) og lymfomer

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatisk lymfom (SLL)CLL/SLL-prognose er nært knyttet til IGVH-mutasjonsstatus, med hypermutert IGVH som korrelerer med bedre resultater. Cytogenetiske abnormiteter som slettinger (13q-, 11q-, 17p-) og mutasjoner i TP53 og Notch1 påvirker terapeutiske strategier. Introduksjonen av Brutons tyrosinkinase-hemmere (BTK) som ibrutinib har transformert behandlingen, selv om resistensmutasjoner (BTK C481s) krever molekylær overvåking.

Lavgradige og høygradige B-celle lymfomerLavgradige lymfomer, inkludert follikulært lymfom og mantelcellelymfom, har ofte BCL2-, BCL6- eller CCND1-translokasjoner. Burkitts lymfom er drevet av Myc-omorganiseringer, som bekreftes via fisk. I høygradige B-celle lymfomer, definerer samtidige omorganiseringer av Myc og BCl2/BCL6 "dobbelttreff" lymfomer som krever aggressiv behandling. Fremvoksende mutasjonsprofilering stratifiserer stort B-celle lymfom (DLBCL) til prognostiske subtyper.

T-celle lymfomerT-celle lymfomer viser ulike genetiske avvik med Alk-omorganiseringer som definerer anaplastisk storcellet lymfom. Mutasjoner i RhoA, IDH2 og STAT3/5b innflytelse på perifert T-celle lymfom og klassifisering av stor granulær lymfatisk leukemi. Deteksjon av genomorganisering av klonalt T-cellereseptorgen (TCR) er fortsatt avgjørende for å skille reaktive fra neoplastiske prosesser.

Konklusjoner

Molekylær genetisk testing har revolusjonert diagnostisering og behandling av hematopoietiske og lymfocytiske neoplasmer. Sekvenseringsteknologier med høy gjennomstrømning kombinert med fremskritt i bioinformatikk, forbedrer sykdomsklassifisering, risikostratifisering og personlig behandlingsvalg. Pågående forskning tar sikte på å avgrense molekylære analyser og utvikle nye målrettede terapier, og til slutt forbedre pasientresultatene.

Kilder: