Postępy w diagnostyce molekularnej nowotworów krwiotwórczych i limfocytowych

Postępy w diagnostyce molekularnej nowotworów krwiotwórczych i limfocytowych

Nowotwory układu krwiotwórczego i limfocytowego (HLN) to zróżnicowana grupa nowotworów złośliwych atakujących układ krwionośny i limfatyczny, których skutki są różne, od chorób możliwych do opanowania po choroby śmiertelne. Tradycyjne klasyfikacje opierają się na morfologii, kariotypowaniu i fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Jednak ostatnie postępy w sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS) umożliwiają jednoczesne profilowanie genetyczne wielu genów, poprawiając precyzję diagnostyczną i strategie terapeutyczne. W tym przeglądzie omówiono kluczowe zastosowania molekularne w diagnostyce i leczeniu HLN, omówiono aktualne wyzwania i zaproponowano rozwiązania optymalizujące użyteczność kliniczną.

Przewlekła białaczka szpikowa (CML)

CML, historycznie identyfikowana na podstawie leukocytozy, charakteryzuje się genem fuzyjnym BCR::ABL1, który jest wynikiem translokacji chromosomu Philadelphia. Ta onkogenna fuzja napędza nieprawidłową aktywność kinazy tyrozynowej i sprzyja niekontrolowanej proliferacji. Wprowadzenie imatinibu, ukierunkowanego inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI), zrewolucjonizowało leczenie CML, powodując normalizację białych krwinek (WBC) w ciągu kilku miesięcy. Jednakże mutacje oporne wymagają monitorowania molekularnego za pomocą ilościowej PCR, FISH i kariotypowania, aby zapewnić optymalne dostosowanie terapeutyczne.

Zastosowania molekularne w nowotworach szpiku BCR::aBL1-ujemnych

Niektóre nowotwory szpikowe, takie jak przewlekła białaczka neutrofilowa (CNL) i przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL), mają gen fuzyjny BCR::ABL1, ale różne markery genetyczne, takie jak mutacje CSF3R w CNL. Klasyczne nowotwory mieloproliferacyjne (MPN) obejmują czerwienicę prawdziwą, nadpłytkowość samoistną i pierwotne zwłóknienie szpiku, które są spowodowane mutacjami JAK2, MPL lub CALR. Zastosowanie NGS umożliwia kompleksowe profilowanie mutacji, które wspiera dokładną diagnozę i rokowanie.

Nieprawidłowości genetyczne w nowotworach szpikowych/limfoidalnych z eozynofilią i genami fuzyjnymi kinazy tyrozynowej

Ta nowo sklasyfikowana podgrupa w ramach WHOEM5 obejmuje przypadki z eozynofilią powodowaną przez geny fuzyjne kinazy tyrozynowej, takie jak PDGFRA, PDGFRB i FGFR1. Szybka diagnostyka molekularna ma kluczowe znaczenie, ponieważ fuzje wrażliwe na imatinib prowadzą do korzystnych wyników. Ryby i ukierunkowane sekwencjonowanie ułatwiają precyzyjną identyfikację i wybór leczenia.

Nieprawidłowości genetyczne w zespołach mielodysplastycznych (MD) i MDS/MPN

MDS definiuje się na podstawie cytopenii, dysplazji morfologicznej i potencjalnej progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). Nieprawidłowości genetyczne, w tym delecje (5q, 7q, 20q) i mutacje w genach splicingu (SF3B1, SRSF2), regulatorach epigenetycznych (ASXL1, TET2) i supresorach nowotworów (TP53), rokowanie i strategie terapeutyczne. W przypadku MDS/MPN mutacje w genach takich jak ETNK1 i SETBP1 stanowią dalszy postęp w podejściu do diagnostyki i stratyfikacji ryzyka.

Nieprawidłowości genetyczne w AML i podejścia diagnostyczne

AML jest chorobą wysoce niejednorodną, ​​w której około 50% przypadków objawia się nieprawidłowościami chromosomalnymi. Korzystne mutacje obejmują PML::RARA i Runx1::Runx1t1, podczas gdy niepożądane mutacje obejmują rearanżacje TP53, FLT3 i KMT2A. Zastosowanie paneli cytogenetycznych, rybnych i NGS wspomaga klasyfikację, prognozowanie i wybór leczenia. Pojawienie się terapii celowanych przeciwko mutacjom FLT3 i IDH1/2 uwydatnia kliniczne znaczenie profilowania molekularnego.

Nieprawidłowości genetyczne w chorobach limfoproliferacyjnych komórek B i T (LPD) oraz chłoniakach

Przewlekła białaczka limfatyczna (CLL)/chłoniak z małych limfocytów (SLL)Rokowanie w CLL/SLL jest ściśle powiązane ze statusem mutacji IGVH, przy czym hipermutacja IGVH koreluje z lepszymi wynikami. Nieprawidłowości cytogenetyczne, takie jak delecje (13q-, 11q-, 17p-) i mutacje w genach TP53 i Notch1 wpływają na strategie terapeutyczne. Wprowadzenie inhibitorów kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), takich jak ibrutynib, zmieniło sposób leczenia, chociaż mutacje oporności (BTK C481) wymagają monitorowania molekularnego.

B-Zell-Lymphome mit niedrigem und hochgradigem GradChłoniaki o niskim stopniu złośliwości, w tym chłoniak grudkowy i chłoniak z komórek płaszcza, często mają translokacje BCL2, BCL6 lub CCND1. Chłoniak Burkitta jest wywoływany przez rearanżacje Myc, co zostało potwierdzone przez ryby. W chłoniakach z komórek B o wysokim stopniu złośliwości jednoczesne rearanżacje Myc i BCl2/BCL6 definiują chłoniaki „podwójnego trafienia”, które wymagają agresywnego leczenia. Pojawiające się profilowanie mutacyjne dzieli chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) na podtypy prognostyczne.

Chłoniaki z komórek TChłoniaki z komórek T wykazują różne aberracje genetyczne z rearanżacjami Alk, które definiują chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek. Mutacje w RhoA, IDH2 i STAT3/5b wpływają na chłoniaka z obwodowych komórek T i klasyfikację dużej ziarnistej białaczki limfatycznej. Wykrywanie rearanżacji genu klonalnego receptora komórek T (TCR) pozostaje kluczowe w odróżnianiu procesów reaktywnych od nowotworowych.

Wnioski

Molekularne badania genetyczne zrewolucjonizowały diagnostykę i leczenie nowotworów układu krwiotwórczego i limfocytowego. Wysokoprzepustowe technologie sekwencjonowania w połączeniu z postępem bioinformatyki poprawiają klasyfikację chorób, stratyfikację ryzyka i spersonalizowany dobór leczenia. Trwające badania mają na celu udoskonalenie testów molekularnych i opracowanie nowych terapii celowanych, ostatecznie poprawiając wyniki pacjentów.

Źródła: