Avanços no diagnóstico molecular de neoplasias hematopoiéticas e linfocíticas

Avanços no diagnóstico molecular de neoplasias hematopoiéticas e linfocíticas

As neoplasias hematopoiéticas e linfocíticas (HLNs) são um grupo diversificado de doenças malignas que afetam os sistemas sanguíneo e linfático, com resultados que variam desde condições controláveis ​​até doenças fatais. As classificações tradicionais baseiam-se na morfologia, cariótipo e hibridização in situ fluorescente (FISH). No entanto, avanços recentes no sequenciamento de próxima geração (NGS) permitem o perfil genético simultâneo de múltiplos genes, melhorando a precisão diagnóstica e as estratégias terapêuticas. Esta revisão explora as principais aplicações moleculares no diagnóstico e tratamento de HLNs, aborda os desafios atuais e propõe soluções para otimizar a utilidade clínica.

Leucemia mieloide crônica (LMC)

A LMC, historicamente identificada por leucocitose, é caracterizada pelo gene de fusão BCR::ABL1, que resulta da translocação do cromossomo Filadélfia. Esta fusão oncogênica impulsiona a atividade aberrante da tirosina quinase e promove a proliferação descontrolada. A introdução do imatinibe, um inibidor direcionado da tirosina quinase (TKI), revolucionou o tratamento da LMC, resultando na normalização dos glóbulos brancos (leucócitos) em poucos meses. No entanto, as mutações de resistência requerem monitorização molecular através de PCR quantitativo, FISH e cariótipo para garantir ajustes terapêuticos ideais.

Aplicações moleculares em neoplasias mieloides negativas para BCR::aBL1

Certas neoplasias mieloides, como a leucemia neutrofílica crônica (LCN) e a leucemia eosinofílica crônica (CEL), possuem o gene de fusão BCR::ABL1, mas marcadores genéticos diferentes, como mutações CSF3R no CNL. As neoplasias mieloproliferativas clássicas (MPNs) incluem policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária, que são causadas por mutações JAK2, MPL ou CALR. O uso de NGS permite um perfil de mutação abrangente que suporta diagnóstico e prognóstico precisos.

Anormalidades genéticas em neoplasias mieloides/linfóides com eosinofilia e genes de fusão de tirosina quinase

Este subgrupo recentemente classificado dentro do WHOEM5 inclui casos com eosinofilia causada por genes de fusão da tirosina quinase, como PDGFRA, PDGFRB e FGFR1. O diagnóstico molecular rápido é crucial porque as fusões sensíveis ao imatinibe levam a resultados favoráveis. Os peixes e o sequenciamento direcionado facilitam a identificação precisa e a seleção do tratamento.

Anormalidades genéticas em síndromes mielodisplásicas (MDs) e SMD/NMP

A SMD é definida por citopenia, displasia morfológica e potencial progressão para leucemia mieloide aguda (LMA). Anormalidades genéticas incluindo deleções (5q, 7q, 20q) e mutações em genes de splicing (SF3B1, SRSF2), reguladores epigenéticos (ASXL1, TET2) e supressores tumorais (TP53), prognóstico e estratégias terapêuticas. Na SMD/MPN, mutações em genes como ETNK1 e SETBP1 avançam ainda mais nas abordagens de diagnóstico e estratificação de risco.

Anormalidades genéticas na LMA e abordagens diagnósticas

A LMA é uma doença altamente heterogênea, com aproximadamente 50% dos casos apresentando anomalias cromossômicas. Mutações favoráveis ​​incluem PML::RARA e Runx1::Runx1t1, enquanto mutações indesejáveis ​​incluem rearranjos TP53, FLT3 e KMT2A. O uso de painéis citogenéticos, de peixes e NGS apoia a classificação, o prognóstico e a seleção do tratamento. O surgimento de terapias direcionadas contra as mutações FLT3 e IDH1/2 destaca o impacto clínico do perfil molecular.

Anormalidades genéticas em doenças linfoproliferativas de células B e T (LPDs) e linfomas

Leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (SLL)O prognóstico da LLC/SLL está intimamente ligado ao estado de mutação do IGVH, com o IGVH hipermutado correlacionando-se com melhores resultados. Anormalidades citogenéticas como deleções (13q-, 11q-, 17p-) e mutações em TP53 e Notch1 influenciam as estratégias terapêuticas. A introdução dos inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), como o ibrutinibe, transformou o tratamento, embora as mutações de resistência (BTK C481s) exijam monitoramento molecular.

Linfomas de células B de baixo e alto grauLinfomas de baixo grau, incluindo linfoma folicular e linfoma de células do manto, geralmente apresentam translocações BCL2, BCL6 ou CCND1. O linfoma de Burkitt é causado por rearranjos Myc, que são confirmados através de peixes. Nos linfomas de células B de alto grau, os rearranjos simultâneos de Myc e BCl2/BCL6 definem linfomas de “duplo golpe” que requerem tratamento agressivo. O perfil mutacional emergente estratifica o linfoma de grandes células B (DLBCL) em subtipos prognósticos.

Linfomas de células TOs linfomas de células T apresentam várias aberrações genéticas com rearranjos Alk que definem o linfoma anaplásico de células grandes. Mutações em RhoA, IDH2 e STAT3/5b influenciam o linfoma periférico de células T e a classificação da leucemia linfocítica granular grande. A detecção do rearranjo gênico do gene receptor de células T clonais (TCR) permanece crucial na distinção de processos reativos de processos neoplásicos.

Conclusões

Os testes genéticos moleculares revolucionaram o diagnóstico e tratamento de neoplasias hematopoiéticas e linfocíticas. Tecnologias de sequenciamento de alto rendimento aliadas a avanços em bioinformática, melhorando a classificação de doenças, estratificação de risco e seleção personalizada de tratamento. A pesquisa em andamento visa refinar os ensaios moleculares e desenvolver novas terapias direcionadas, melhorando, em última análise, os resultados dos pacientes.

Fontes: