Pokroky v molekulárnej diagnostike hematopoetických a lymfocytových novotvarov

Pokroky v molekulárnej diagnostike hematopoetických a lymfocytových novotvarov

Hematopoetické a lymfocytové novotvary (HLN) sú rôznorodou skupinou malignít postihujúcich krvný a lymfatický systém, ktorých výsledky sa líšia od zvládnuteľných stavov až po smrteľné ochorenia. Tradičné klasifikácie sa spoliehajú na morfológiu, karyotypizáciu a fluorescenčnú in situ hybridizáciu (FISH). Nedávne pokroky v sekvenovaní novej generácie (NGS) však umožňujú simultánne genetické profilovanie viacerých génov, čím sa zlepšuje diagnostická presnosť a terapeutické stratégie. Tento prehľad skúma kľúčové molekulárne aplikácie v diagnostike a manažmente HLN, rieši súčasné výzvy a navrhuje riešenia na optimalizáciu klinickej využiteľnosti.

Chronická myeloidná leukémia (CML)

CML, historicky identifikovaná leukocytózou, je charakterizovaná fúznym génom BCR::ABL1, ktorý je výsledkom translokácie chromozómu Philadelphia. Táto onkogénna fúzia poháňa aberantnú aktivitu tyrozínkinázy a podporuje nekontrolovanú proliferáciu. Zavedenie imatinibu, cieleného inhibítora tyrozínkinázy (TKI), spôsobilo revolúciu v liečbe CML, ktorej výsledkom boli normalizované biele krvinky (WBC) v priebehu niekoľkých mesiacov. Mutácie rezistencie však vyžadujú molekulárne monitorovanie prostredníctvom kvantitatívnej PCR, FISH a karyotypizácie, aby sa zabezpečili optimálne terapeutické úpravy.

Molekulárne aplikácie v BCR::aBL1-negatívnych myeloidných novotvaroch

Niektoré myeloidné neoplazmy, ako je chronická neutrofilná leukémia (CNL) a chronická eozinofilná leukémia (CEL), majú fúzny gén BCR::ABL1, ale odlišné genetické markery, ako sú mutácie CSF3R v CNL. Klasické myeloproliferatívne neoplazmy (MPN) zahŕňajú polycytémiu vera, esenciálnu trombocytémiu a primárnu myelofibrózu, ktoré sú poháňané mutáciami JAK2, MPL alebo CALR. Použitie NGS umožňuje komplexné profilovanie mutácií, ktoré podporuje presnú diagnózu a prognózu.

Genetické abnormality v myeloidných/lymfoidných novotvaroch s eozinofíliou a fúznymi génmi tyrozínkinázy

Táto novo klasifikovaná podskupina v rámci WHOEM5 zahŕňa prípady s eozinofíliou poháňanou fúznymi génmi tyrozínkinázy, ako sú PDGFRA, PDGFRB a FGFR1. Rýchla molekulárna diagnostika je rozhodujúca, pretože fúzie citlivé na imatinib vedú k priaznivým výsledkom. Ryby a cielené sekvenovanie uľahčujú presnú identifikáciu a výber liečby.

Genetické abnormality pri myelodysplastických syndrómoch (MD) a MDS/MPN

MDS je definovaný cytopéniou, morfologickou dyspláziou a potenciálnou progresiou do akútnej myeloidnej leukémie (AML). Genetické abnormality vrátane delécií (5q, 7q, 20q) a mutácií v zostrihových génoch (SF3B1, SRSF2), epigenetických regulátoroch (ASXL1, TET2) a nádorových supresoroch (TP53), prognóze a terapeutických stratégiách. V MDS / MPN mutácie v génoch, ako sú ETNK1 a SETBP1, ďalej posúvajú diagnostické a rizikové stratifikačné prístupy.

Genetické abnormality v AML a diagnostické prístupy

AML je vysoko heterogénne ochorenie, pričom približne 50 % prípadov sa prejavuje chromozomálnymi abnormalitami. Priaznivé mutácie zahŕňajú PML::RARA a Runx1::Runx1t1, zatiaľ čo nežiaduce mutácie zahŕňajú preskupenia TP53, FLT3 a KMT2A. Použitie panelov cytogenetiky, rýb a NGS podporuje klasifikáciu, prognózu a výber liečby. Vznik cielených terapií proti mutáciám FLT3 a IDH1/2 zdôrazňuje klinický vplyv molekulárneho profilovania.

Genetické abnormality pri lymfoproliferatívnych poruchách B a T buniek (LPD) a lymfómoch

Chronická lymfocytová leukémia (CLL)/malý lymfocytový lymfóm (SLL)Prognóza CLL/SLL je úzko spojená so stavom mutácie IGVH, pričom hypermutovaný IGVH koreluje s lepšími výsledkami. Cytogenetické abnormality, ako sú delécie (13q-, 11q-, 17p-) a mutácie v TP53 a Notch1, ovplyvňujú terapeutické stratégie. Zavedenie inhibítorov Brutonovej tyrozínkinázy (BTK), ako je ibrutinib, zmenilo liečbu, hoci mutácie rezistencie (BTK C481s) vyžadujú molekulárne monitorovanie.

B-bunkové lymfómy nízkeho a vysokého stupňaLymfómy nízkeho stupňa, vrátane folikulárneho lymfómu a lymfómu z plášťových buniek, majú často translokácie BCL2, BCL6 alebo CCND1. Burkittov lymfóm je poháňaný preskupeniami Myc, čo je potvrdené rybami. Pri B-bunkových lymfómoch vysokého stupňa súčasné preskupenia Myc a BCl2/BCL6 definujú lymfómy s „dvojitým zásahom“, ktoré vyžadujú agresívnu liečbu. Vznikajúce mutačné profilovanie stratifikuje veľký B-bunkový lymfóm (DLBCL) do prognostických podtypov.

T-bunkové lymfómyT-bunkové lymfómy vykazujú rôzne genetické aberácie s Alk preskupeniami, ktoré definujú anaplastický veľkobunkový lymfóm. Mutácie v RhoA, IDH2 a STAT3/5b ovplyvňujú periférny T-bunkový lymfóm a klasifikáciu veľkej granulárnej lymfocytovej leukémie. Detekcia preskupenia génu klonálneho T bunkového receptora (TCR) zostáva rozhodujúca pri rozlišovaní reaktívnych od neoplastických procesov.

Závery

Molekulárne genetické testovanie spôsobilo revolúciu v diagnostike a liečbe hematopoetických a lymfocytových novotvarov. Vysokovýkonné sekvenčné technológie spojené s pokrokmi v bioinformatike, zlepšujúce klasifikáciu chorôb, stratifikáciu rizika a personalizovaný výber liečby. Prebiehajúci výskum sa zameriava na zdokonalenie molekulárnych testov a vývoj nových cielených terapií, ktoré v konečnom dôsledku zlepšujú výsledky pacientov.

Zdroje: