Napredek v molekularni diagnostiki hematopoetskih in limfocitnih novotvorb

Napredek v molekularni diagnostiki hematopoetskih in limfocitnih novotvorb

Hematopoetske in limfocitne neoplazme (HLN) so raznolika skupina malignomov, ki prizadenejo krvni in limfni sistem, z izidi, od obvladljivih stanj do smrtnih bolezni. Tradicionalne klasifikacije temeljijo na morfologiji, kariotipizaciji in fluorescenčni in situ hibridizaciji (FISH). Vendar nedavni napredek v sekvenciranju naslednje generacije (NGS) omogoča hkratno genetsko profiliranje več genov, izboljšanje diagnostične natančnosti in terapevtskih strategij. Ta pregled raziskuje ključne molekularne aplikacije pri diagnostiki in upravljanju HLN, obravnava trenutne izzive in predlaga rešitve za optimizacijo klinične uporabnosti.

kronična mieloična levkemija (CML)

Za KML, ki je bila v preteklosti identificirana z levkocitozo, je značilen fuzijski gen BCR::ABL1, ki je posledica translokacije kromosoma Philadelphia. Ta onkogena fuzija poganja nenormalno aktivnost tirozin kinaze in spodbuja nenadzorovano širjenje. Uvedba imatiniba, ciljnega zaviralca tirozin kinaze (TKI), je spremenila zdravljenje CML, kar je v nekaj mesecih povzročilo normalizacijo belih krvnih celic (WBC). Vendar pa rezistentne mutacije zahtevajo molekularno spremljanje s kvantitativno PCR, FISH in kariotipizacijo, da se zagotovijo optimalne terapevtske prilagoditve.

Molekularne aplikacije pri BCR::aBL1-negativnih mieloičnih neoplazmah

Nekatere mieloidne neoplazme, kot sta kronična nevtrofilna levkemija (CNL) in kronična eozinofilna levkemija (CEL), imajo fuzijski gen BCR::ABL1, vendar različne genetske markerje, kot so mutacije CSF3R v CNL. Klasične mieloproliferativne neoplazme (MPN) vključujejo pravo policitemijo, esencialno trombocitemijo in primarno mielofibrozo, ki jih poganjajo mutacije JAK2, MPL ali CALR. Uporaba NGS omogoča celovito profiliranje mutacij, ki podpira natančno diagnozo in prognozo.

Genetske nepravilnosti pri mieloidnih/limfoidnih novotvorbah z eozinofilijo in fuzijskimi geni tirozin kinaze

Ta na novo razvrščena podskupina znotraj WHOEM5 vključuje primere z eozinofilijo, ki jo poganjajo fuzijski geni tirozin kinaze, kot so PDGFRA, PDGFRB in FGFR1. Hitra molekularna diagnostika je ključnega pomena, ker fuzije, občutljive na imatinib, vodijo do ugodnih rezultatov. Ribe in ciljno sekvenciranje olajšata natančno identifikacijo in izbiro zdravljenja.

Genetske nenormalnosti pri mielodisplastičnih sindromih (MD) in MDS/MPN

MDS je opredeljen s citopenijo, morfološko displazijo in potencialnim napredovanjem v akutno mieloično levkemijo (AML). Genetske nenormalnosti, vključno z delecijami (5q, 7q, 20q) in mutacijami v genih za spajanje (SF3B1, SRSF2), epigenetskih regulatorjih (ASXL1, TET2) in tumorskih supresorjih (TP53), prognoze in terapevtske strategije. Pri MDS/MPN mutacije v genih, kot sta ETNK1 in SETBP1, dodatno napredujejo pri diagnostiki in pristopih stratifikacije tveganja.

Genetske nepravilnosti pri AML in diagnostični pristopi

AML je zelo heterogena bolezen, pri čemer se približno 50 % primerov kaže s kromosomskimi nepravilnostmi. Ugodne mutacije vključujejo PML::RARA in Runx1::Runx1t1, medtem ko nezaželene mutacije vključujejo preureditve TP53, FLT3 in KMT2A. Uporaba citogenetike, rib in NGS panelov podpira klasifikacijo, prognozo in izbiro zdravljenja. Pojav ciljnih terapij proti mutacijam FLT3 in IDH1/2 poudarja klinični vpliv molekularnega profiliranja.

Genetske nepravilnosti pri limfoproliferativnih boleznih celic B in T (LPD) in limfomih

Kronična limfocitna levkemija (CLL)/mali limfocitni limfom (SLL)Napoved KLL/SLL je tesno povezana s statusom mutacije IGVH, pri čemer hipermutirani IGVH korelira z boljšimi rezultati. Citogenetske nenormalnosti, kot so delecije (13q-, 11q-, 17p-) in mutacije v TP53 in Notch1, vplivajo na terapevtske strategije. Uvedba Brutonovih zaviralcev tirozin kinaze (BTK), kot je ibrutinib, je spremenila zdravljenje, čeprav rezistentne mutacije (BTK C481) zahtevajo molekularno spremljanje.

B-celični limfomi nizke in visoke stopnjeLimfomi nizke stopnje, vključno s folikularnim limfomom in limfomom plaščnih celic, imajo pogosto translokacije BCL2, BCL6 ali CCND1. Burkittov limfom poganjajo preureditve Myc, kar je potrjeno z ribami. Pri B-celičnih limfomih visoke stopnje sočasne preureditve Myc in BCl2/BCL6 definirajo limfome z dvojnim udarcem, ki zahtevajo agresivno zdravljenje. Nastajajoče mutacijsko profiliranje stratificira velikocelični B-celični limfom (DLBCL) v prognostične podtipe.

T-celični limfomiT-celični limfomi kažejo različne genetske aberacije s preureditvami Alk, ki definirajo anaplastični velikocelični limfom. Mutacije v RhoA, IDH2 in STAT3/5b vplivajo na periferni T-celični limfom in klasifikacijo velike granularne limfocitne levkemije. Odkrivanje preureditve gena klonskega T-celičnega receptorja (TCR) ostaja ključno pri razlikovanju reaktivnih od neoplastičnih procesov.

Sklepi

Molekularno genetsko testiranje je revolucioniralo diagnostiko in zdravljenje hematopoetskih in limfocitnih neoplazem. Visokozmogljive tehnologije zaporedja skupaj z napredkom bioinformatike izboljšujejo klasifikacijo bolezni, stratifikacijo tveganja in prilagojeno izbiro zdravljenja. Tekoče raziskave so namenjene izboljšanju molekularnih testov in razvoju novih ciljnih terapij, kar bi na koncu izboljšalo rezultate pri bolnikih.

Viri: