Framsteg inom molekylär diagnostik för hematopoetiska och lymfocytiska neoplasmer

Framsteg inom molekylär diagnostik för hematopoetiska och lymfocytiska neoplasmer

Hematopoetiska och lymfocytiska neoplasmer (HLN) är en mångfaldig grupp maligniteter som påverkar blod och lymfatiska system, med utfall som varierar från hanterbara tillstånd till dödliga sjukdomar. Traditionella klassificeringar förlitar sig på morfologi, karyotypning och fluorescens in situ hybridisering (FISH). De senaste framstegen inom nästa generations sekvensering (NGS) möjliggör dock samtidig genetisk profilering av flera gener, vilket förbättrar diagnostisk precision och terapeutiska strategier. Den här recensionen utforskar viktiga molekylära tillämpningar vid diagnos och hantering av HLN, tar upp aktuella utmaningar och föreslår lösningar för att optimera klinisk användbarhet.

Kronisk myeloid leukemi (KML)

KML, historiskt identifierad av leukocytos, kännetecknas av BCR::ABL1-fusionsgenen, som är ett resultat av Philadelphia-kromosomtranslokationen. Denna onkogena fusion driver avvikande tyrosinkinasaktivitet och främjar okontrollerad proliferation. Introduktionen av imatinib, en riktad tyrosinkinashämmare (TKI), revolutionerade CML-behandlingen, vilket resulterade i normaliserade vita blodkroppar (WBC) inom månader. Resistensmutationer kräver dock molekylär övervakning via kvantitativ PCR, FISH och karyotypning för att säkerställa optimala terapeutiska justeringar.

Molekylära tillämpningar i BCR::aBL1-negativa myeloida neoplasmer

Vissa myeloida neoplasmer, såsom kronisk neutrofil leukemi (CNL) och kronisk eosinofil leukemi (CEL), har BCR::ABL1-fusionsgenen men olika genetiska markörer såsom CSF3R-mutationer i CNL. Klassiska myeloproliferativa neoplasmer (MPN) inkluderar polycytemia vera, essentiell trombocytemi och primär myelofibros, som drivs av JAK2-, MPL- eller CALR-mutationer. Användningen av NGS möjliggör omfattande mutationsprofilering som stöder korrekt diagnos och prognos.

Genetiska abnormiteter i myeloid/lymfoida neoplasmer med eosinofili och tyrosinkinasfusionsgener

Denna nyligen klassificerade undergrupp inom WHOEM5 inkluderar fall med eosinofili som drivs av tyrosinkinasfusionsgener som PDGFRA, PDGFRB och FGFR1. Snabb molekylär diagnostik är avgörande eftersom imatinib-känsliga fusioner leder till gynnsamma resultat. Fisk och riktad sekvensering underlättar exakt identifiering och val av behandling.

Genetiska avvikelser vid myelodysplastiska syndrom (MD) och MDS/MPN

MDS definieras av cytopeni, morfologisk dysplasi och potentiell progression till akut myeloid leukemi (AML). Genetiska abnormiteter inklusive deletioner (5q, 7q, 20q) och mutationer i splitsningsgener (SF3B1, SRSF2), epigenetiska regulatorer (ASXL1, TET2) och tumörsuppressorer (TP53), prognos och terapeutiska strategier. I MDS/MPN främjar mutationer i gener som ETNK1 och SETBP1 ytterligare diagnostiska och riskstratifieringsmetoder.

Genetiska avvikelser i AML och diagnostiska metoder

AML är en mycket heterogen sjukdom, med cirka 50 % av fallen med kromosomavvikelser. Gynnsamma mutationer inkluderar PML::RARA och Runx1::Runx1t1, medan oönskade mutationer inkluderar TP53, FLT3 och KMT2A omarrangemang. Användningen av cytogenetik, fisk och NGS-paneler stödjer klassificering, prognos och behandlingsval. Framväxten av riktade terapier mot FLT3- och IDH1/2-mutationer belyser den kliniska effekten av molekylär profilering.

Genetiska avvikelser i B- och T-cellslymfoproliferativa störningar (LPD) och lymfom

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatiska lymfom (SLL)CLL/SLL-prognos är nära kopplad till IGVH-mutationsstatus, med hypermuterad IGVH som korrelerar med bättre resultat. Cytogenetiska abnormiteter såsom deletioner (13q-, 11q-, 17p-) och mutationer i TP53 och Notch1 påverkar terapeutiska strategier. Introduktionen av Brutons tyrosinkinashämmare (BTK) som ibrutinib har förändrat behandlingen, även om resistensmutationer (BTK C481s) kräver molekylär övervakning.

Låggradiga och höggradiga B-cellslymfomLåggradiga lymfom, inklusive follikulärt lymfom och mantelcellslymfom, har ofta BCL2-, BCL6- eller CCND1-translokationer. Burkitts lymfom drivs av Myc-omläggningar, vilket bekräftas via fisk. I höggradiga B-cellslymfom definierar samtidiga omarrangemang av Myc och BCl2/BCL6 "dubbelträff"-lymfom som kräver aggressiv behandling. Framväxande mutationsprofilering stratifierar stora B-cellslymfom (DLBCL) till prognostiska subtyper.

T-cellslymfomT-cellslymfom visar olika genetiska avvikelser med Alk omarrangemang som definierar anaplastiskt storcelligt lymfom. Mutationer i RhoA, IDH2 och STAT3/5b påverkar perifert T-cellslymfom och klassificeringen av stor granulär lymfatisk leukemi. Detektion av omarrangemang av klonal T-cellreceptorgen (TCR) förblir avgörande för att skilja reaktiva från neoplastiska processer.

Slutsatser

Molekylär genetisk testning har revolutionerat diagnosen och behandlingen av hematopoetiska och lymfocytiska neoplasmer. Teknik för sekvensering med hög genomströmning i kombination med framsteg inom bioinformatik, förbättrad sjukdomsklassificering, riskstratifiering och personligt val av behandling. Pågående forskning syftar till att förfina molekylära analyser och utveckla nya riktade terapier, vilket i slutändan förbättrar patienternas resultat.

Källor: