Metformin steigert einen belastungsabhängigen Metaboliten und kann bei Prostatakrebspatienten zur Gewichtskontrolle beitragen

Eine klinische Studie legt nahe, dass Metformin bei Prostatakrebspatienten einen Teil der Stoffwechselsignatur von Bewegung reproduzieren kann, indem es den Lac-Phe-Spiegel erhöht und gleichzeitig eine bessere Gewichtskontrolle während der Hormonbehandlung unterstützt.

Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie EMBO Molekulare Medizin fanden heraus, dass das Diabetes-Medikament Metformin den N-Lactoyl-Phenylalanin-Spiegel (Lac-Phe), eine Verbindung, die bei körperlicher Aktivität entsteht und mit der Gewichtsregulierung verbunden ist, bei Patienten mit Prostatakrebs signifikant erhöht. Dieser Effekt war über alle Krankheitsstadien, Krebsbehandlungsergebnisse und Behandlungsschemata hinweg, einschließlich der Anti-Androgen-Therapie, konsistent. Bemerkenswerterweise waren die Metformin-induzierten Lac-Phe-Spiegel mit denen vergleichbar, die nach anstrengendem Training beobachtet wurden. Teilnehmer des BIMET-1-Metformin-Arms zeigten auch eine verbesserte Gewichtskontrolle während der hormonbasierten Behandlung, was darauf hindeutet, dass die behandlungsbedingte Gewichtszunahme während der Behandlung von Prostatakrebs möglicherweise begrenzt werden kann.

Krebs ist nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen weltweit, und Übergewicht ist eng mit einem schlechteren Krankheitsverlauf und einer verringerten Wirksamkeit der Behandlung verbunden. Neuere appetitanregende und gewichtsreduzierende Therapien haben aufgrund ihrer möglichen Rolle in der Krebsbehandlung Aufmerksamkeit erregt. Die biologischen Mechanismen, die diese Effekte auslösen, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden.

Erkenntnisse aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Gewichtskontrolle und Bewegung die Krebsergebnisse verbessern, doch die Mechanismen, die diesen Effekten zugrunde liegen, sind noch immer kaum verstanden. Metformin, ein häufig verschriebenes Medikament, das die Insulinsensitivität verbessert, wurde mit erhöhten Lac-Phe-Spiegeln in Verbindung gebracht, die den Appetit und die Gewichtsregulierung beeinflussen können. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Metformin einige der übungsbedingten Stoffwechselvorteile bei Krebspatienten nachahmen kann.

Studiendesign für Metformin bei Prostatakrebs

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher, ob sich der Zusammenhang zwischen Metformin und Lac-Phe auf Prostatakrebs erstreckt, bei dem metabolische Dysregulation häufig vorkommt.

Das Team analysierte Serumproben von nicht-diabetischen, übergewichtigen oder fettleibigen Patienten mit biologisch wiederkehrendem, hormonsensitivem Prostatakrebs. Die Stichprobenpopulation umfasste Teilnehmer der BIMET-1-Studie. Keiner der Teilnehmer hatte eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten. Bei allen Teilnehmern wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Metastasenerkrankung angenommen.

Die Studie umfasste einen Behandlungsarm mit Bicalutamid und einen Behandlungsarm mit Metformin und Bicalutamid. Die Begleitgruppe erhielt zweimal täglich 1.000 mg Metformin. Die Forscher untersuchten auch eine Phase der Metformin-Monotherapie. Sie klassifizierten Patienten anhand von Veränderungen im prostataspezifischen Antigen (PSA) als Responder oder Non-Responder.

Um ihre Ergebnisse zu untermauern, weiteten die Forscher die Analyse auf eine zusätzliche Gruppe von 25 Männern mit Prostatakrebs aus. Der Datensatz umfasste metastasierten hormonsensitiven, biochemisch rezidivierenden und metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs. Einige Personen in diesem Datensatz erhielten Metformin wegen Stoffwechselstörungen. Proben aus dieser breiteren Kohorte wurden in verschiedenen Krankheitssituationen profiliert, obwohl die Entnahmebedingungen unterschiedlich waren und Informationen zum Fasten nicht für alle Patienten verfügbar waren.

Die Forscher führten ein gezieltes Stoffwechselprofil mithilfe von Ultrahochleistungsflüssigkeitschromatographie in Verbindung mit Tandem-Massenspektrometrie (UHPLC-MS/MS) durch, um den Laktat- und Lac-Phe-Spiegel zu quantifizieren. Sie bestätigten die Metabolitenidentität mithilfe authentischer Standards basierend auf Retentionszeit und Spektralanpassung. Absolute Konzentrationen, die mithilfe interner Standards bestimmt wurden, stellten die Genauigkeit sicher.

Stoffwechselprofilierung und Gewichtstrendanalyse

Darüber hinaus führten die Forscher nach der Metformin-Behandlung ein Antikörper-basiertes Zytokin-Profiling durch, um die Konzentration des Wachstumsdifferenzierungsfaktors 15 (GDF15) zu messen, einem bekannten Mediator für die metabolischen Wirkungen von Metformin, insbesondere Appetitunterdrückung und Gewichtsverlust. Schließlich untersuchten sie, ob Veränderungen im Lac-Phe mit der Metformin-Exposition, dem therapeutischen Ansprechen und Gewichtsveränderungen in beiden BIMET-1-Studiengruppen und der breiteren Patientenkohorte, einschließlich derjenigen mit fortgeschrittener kastrationsresistenter Erkrankung, korrelierten.

Metformin erhöhte Lac-Phe bei Prostatakrebs

Die Behandlung mit Metformin erhöhte den Serum-Lac-Phe-Spiegel bei Prostatakrebspatienten konsistent und signifikant, unabhängig von Alter, Body-Mass-Index, Krankheitsstadium oder Behandlungsschema, einschließlich ADT. Bemerkenswerterweise waren die mit Metformin erreichten Lac-Phe-Konzentrationen mit denen vergleichbar, die nach anstrengendem Training berichtet wurden. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten, die kein Metformin erhielten, im BIMET-1-Kontrollarm keine signifikanten Veränderungen der Serum-Lac-Phe-Konzentrationen.

Alle Teilnehmer der BIMET-1-Studie im mit Metformin behandelten Arm zeigten einen deutlichen Anstieg von Lac-Phe gegenüber dem Ausgangswert, obwohl diese Veränderungen anhand der PSA-Ergebnisse keine zuverlässige Unterscheidung zwischen Behandlungsansprechern und Nichtansprechern ermöglichten. Das Team erweiterte die Analyse auf eine breitere Kohorte und stellte fest, dass Patienten, die stoffwechselmodifizierende Interventionen, insbesondere Metformin, erhielten, im Vergleich zu Patienten, die keine solchen Therapien erhielten, deutlich höhere Lac-Phe-Werte aufwiesen. Einige Patienten, die andere stoffwechselmodifizierende Medikamente einnahmen, zeigten ebenfalls erhöhte Lac-Phe-Werte. Minimale Schwankungen des Lac-Phe bei unbehandelten Patienten deuteten darauf hin, dass diätetische oder postprandiale Effekte kaum zu den zirkulierenden Spiegeln beitrugen.

Wichtig ist, dass mit Metformin behandelte Patienten während der Antiandrogentherapie ein verbessertes Gewichtsmanagement zeigten. Im Gegensatz zu den Kontrollpersonen behielten die meisten behandelten Personen ihr Gewicht über einen Zeitraum von sechs Monaten bei oder verloren es. Sowohl Lac-Phe als auch GDF15 stiegen nach der Metformin-Behandlung an. Allerdings zeigte nur Lac-Phe insgesamt einen stärkeren Zusammenhang mit günstigen Gewichtstrends, obwohl dieser Zusammenhang nicht schlüssig war und keinen Kausalzusammenhang begründete.

Lac-Phe-Implikationen für die Krebs-Stoffwechselversorgung

Die Studienergebnisse heben hervor, dass N-Lactoylphenylalanin ein potenzieller Metabolit ist, der mit den metabolischen Vorteilen von Metformin bei Prostatakrebs verbunden ist. Durch den Nachweis, dass Metformin diesen übungsassoziierten Metaboliten stark erhöht und mit einem verbesserten Gewichtsmanagement während der Hormontherapie verbunden ist, liefert die Studie neue Einblicke in die Rolle metabolischer Interventionen bei der Unterstützung der Krebsbehandlung. Diese Ergebnisse sind besonders relevant für Patienten, die eine ADT erhalten, bei denen das Risiko einer Gewichtszunahme und kardiometabolischer Komplikationen erhöht ist.

Für die Zukunft sind größere und vielfältigere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und festzustellen, ob die gezielte Behandlung der Metformin-Lac-Phe-Achse die langfristigen Krebsergebnisse verbessern kann. Die Arbeit wirft auch die Möglichkeit auf, dass Metformin die metabolischen Vorteile von Bewegung nachahmen und eine therapeutische Strategie für Personen bieten könnte, die möglicherweise nicht in der Lage sind, sich regelmäßig körperlich zu betätigen.

Quellen: