RSV und COVID-19 lösen bei Säuglingen unterschiedliche Immunreaktionen aus

Kleinkinder, die mit dem Respiratory Syncytial Virus (RSV) ins Krankenhaus eingeliefert werden, erkranken oft viel stärker als Säuglinge, die mit SARS-CoV-2, dem Virus, das COVID-19 verursacht, infiziert sind. In einer heute veröffentlichten Studie in Wissenschaftliche translationale MedizinWissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital und des Jackson Laboratory (JAX) berichten, dass die beiden Atemwegsviren unterschiedliche Immunreaktionen auslösen. Diese Unterschiede könnten erklären, warum diese beiden Krankheiten unterschiedliche klinische Ergebnisse haben und unterschiedliche Behandlungsstrategien erfordern.

Während der COVID-19-Pandemie beobachteten Ärzte, dass Säuglinge, die mit einer RSV-Infektion eingeliefert wurden, häufig schwerwiegendere Symptome aufwiesen als Säuglinge, die mit SARS-CoV-2 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, obwohl es sich bei beiden um respiratorische RNA-Viren handelte. Um diese Unterschiede zu verstehen, verglichen die Forscher die Immunantworten von Säuglingen, die mit einem der beiden Viren ins Krankenhaus eingeliefert wurden, mit denen gesunder Säuglinge auf Einzelzellebene. Messungen von Proteinen, Genen und epigenetischen Signaturen im Blut enthüllten die spezifischen Immunzellen und Signale, die für diese Unterschiede von zentraler Bedeutung sind.

Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass zwei ähnliche Atemwegsviren, RSV und SARS-CoV-2, bei jungen Säuglingen sehr unterschiedliche Arten von Immunschwächen verursachen. Die Reaktion des Wirts unterscheidet sich je nach infizierendem Virus auf chemischer, zellulärer und sogar epigenetischer Ebene.“

Octavio Ramilo, MD, Co-korrespondierender Autor, Vorsitzender der St. Jude-Abteilung für Infektionskrankheiten

Die Forscher fanden heraus, dass schweres RSV bei Säuglingen mit unerwartet geringen systemischen Entzündungen und einer schlecht koordinierten frühen Immunantwort verbunden war, hauptsächlich durch eine spezielle Gruppe von Immunzellen, die als natürliche Killerzellen bezeichnet werden. Dieses Muster steht im Gegensatz zum hyperinflammatorischen Immunantwortprofil, das bei Säuglingen mit einer SARS-CoV-2-Infektion beobachtet wird.

„Was uns am meisten überraschte, war, dass die antiviralen Reaktionen auf den ersten Blick ähnlich aussahen, aber als wir untersuchten, wie Immungene reguliert wurden, sahen wir auffällige Unterschiede“, sagte Mitautor Duygu Ucar, PhD, Professor an der JAX. „RSV scheint Teile des kindlichen Immunsystems auf epigenetischer Ebene neu zu programmieren; dabei handelt es sich um molekulare Schalter, die steuern, wie Gene ein- oder ausgeschaltet werden.“

„Diese Veränderungen könnten erklären, warum RSV zu einer schwereren Erkrankung führen und möglicherweise die zukünftige Reaktion des Immunsystems beeinflussen kann“, schloss Ucar.

RSV unterdrückt die Immunantwort und erhöht deren Schwere

Um diese Unterschiede herauszufinden, verglichen die Forscher Immunzellen und Proteine ​​aus Blutproben von 19 Säuglingen, die mit RSV-Infektionen ins Krankenhaus eingeliefert wurden, 30 Säuglingen, die mit SARS-CoV-2-Infektionen ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und 17 gesunden Säuglingen gleichen Alters. Die meisten Säuglinge in der Studie waren etwa 2 Monate alt.

Eine umfassende Einzelzellanalyse der Immunantworten der Säuglinge ergab, dass beide Viren einen ähnlichen Anstieg der meisten Interferone verursachen, antivirale Moleküle, die mit Viren interagieren, die Analyse ergab jedoch auch drastische Unterschiede.

„Am auffälligsten war, dass Säuglinge mit RSV deutlich weniger natürliche Killerzellen aufwiesen als Säuglinge mit SARS-CoV-2-Infektionen“, sagte Co-Erstautorin Asunción Mejías, MD, PhD, MsCS, St. Jude Department of Infectious Diseases. „Bei diesen Patienten produzierten diese Zellen auch weniger Interferon-Gamma, ein Schlüsselmolekül zur Abwehr von Viren, was stark mit der Schwere der Erkrankung korrelierte.“

„Durch die Integration von Einzelzelltechnologien mithilfe fortschrittlicher Computermethoden konnten wir nicht nur Immunantwortsignaturen in bestimmten Immunzelltypen identifizieren, sondern auch die Genexpression mit potenziellen epigenetischen Regulatoren in Verbindung bringen“, sagte Co-Erstautorin Asa Thibodeau, PhD, Associate Computational Scientist bei JAX. „Das Verständnis der Immununterschiede auf transkriptioneller und epigenetischer Ebene wird künftige Studien und bessere Behandlungen leiten.“

Die RSV-Reaktion war auch durch eine geringere Interferon-Gamma-Expression und eine verringerte Aktivität wichtiger Entzündungssignale (IL-1B, NF-KB) gekennzeichnet, die normalerweise bei der Bekämpfung von Infektionen helfen.

Bereitstellung klinischer Leitlinien durch Kontrastmittel zu SARS-CoV-2

Im Gegensatz zu RSV verursacht SARS-CoV-2 im Allgemeinen eine erhebliche Immunschwäche über mehrere Zelltypen hinweg. Die Forscher beobachteten bei diesen Säuglingen einen signifikanten Anstieg vieler entzündungsfördernder Moleküle, wie etwa der TNF-alpha- und NF-κB-Aktivität. Klinisch könnte dies erklären, warum entzündungshemmende Behandlungen wie Steroide einigen Patienten mit schwerem COVID-19 helfen, während sie Patienten mit RSV nicht geholfen haben und möglicherweise sogar schädlich sind.

„Eine sehr praktische Konsequenz unserer Arbeit ist, dass wir Säuglingen mit RSV nicht routinemäßig Steroide verabreichen sollten“, sagte Mejías. „RSV ist bereits immunsuppressiv; die Gabe von Steroiden, die auch die Immunität unterdrücken, kann die Reaktion der natürlichen Killerzellen, die das Virus bekämpfen, weiter beeinträchtigen.“

RSV bleibt die Hauptursache für Krankenhauseinweisungen bei Säuglingen und die zweithäufigste Ursache für die Kindersterblichkeit weltweit. Die Ergebnisse und die Methodik der Studie liefern einen Leitfaden für ein besseres Verständnis der Säuglingsimmunität im Allgemeinen.

„Weltweit sterben fünf Millionen Kinder vor ihrem fünften Lebensjahr, die Hälfte davon in den ersten Lebensmonaten aufgrund einer Infektion, bevor Impfungen verabreicht werden“, sagte Ramilo. „Mit den von uns entwickelten Tools haben wir gezeigt, dass wir damit beginnen können, aufzudecken, was in diesem frühen immunologischen Fenster passiert, um diese Chancen zu verbessern.“

Autoren und Finanzierung

Der andere mitkorrespondierende Autor der Studie ist Jacques Banchereau vom Jackson Laboratory. Die anderen Autoren der Studie sind Djamel Nehar-Belaid, Radu Marches, Giray Eryilmaz und Silke Paust, The Jackson Laboratory; Zhaohui Xu, Steven Josefowicz und Virginia Pascual, Weill Cornell Medicine und Bart Jones und Marie Wehenkel, St. Jude.

Die Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (U01 AI131386, U19 AI168632 und U01 AI165452) und der American Libanese Syrian Associated Charities (ALSAC), der Fundraising- und Sensibilisierungsorganisation von St. Jude, unterstützt.

Quellen: