Studie zeigt, wie sich genetische Veränderungen im SCN2A-Gen auf Autismus und Epilepsie auswirken

Eine genetische Veränderung oder Variante in einem Gen namens SCN2A ist eine bekannte Ursache für kindliche Anfälle, Autismus-Spektrum-Störung und geistige Behinderung sowie eine Vielzahl anderer mittelschwerer bis schwerer Beeinträchtigungen der Mobilität, Kommunikation, Ernährung und Sehkraft.

Der Schweregrad dieser Störungen kann von Person zu Person sehr unterschiedlich sein, es ist jedoch wenig darüber bekannt, was auf der Ebene des SCN2A-Proteins geschieht, das diese Unterschiede verursacht.

Eine neue Studie der Northwestern Medicine hilft zu erklären, wie sich Veränderungen im SCN2A-Gen darauf auswirken, ob ein Kind Autismus oder Epilepsie entwickelt, auf das Alter, in dem Anfälle bei Epilepsiekranken beginnen, und auf die Schwere anderer Beeinträchtigungen des Kindes.

Die Studie wurde am 24. April veröffentlicht Gehirneine Top-Zeitschrift für Neurologie.

Diese Ergebnisse werden dazu beitragen, Patienten besser zu identifizieren, die für klinische Studien mit neuen Präzisionstherapien am besten geeignet sind, einschließlich solcher, die auf das SCN2A-Gen selbst abzielen.

Analyse von Natriumkanälen

Die Studie stellt eine Zusammenarbeit zwischen einem akademischen Labor an der Northwestern University und der FamilieSCN2A Foundation dar, einer von Eltern geführten Interessenvertretung für seltene Krankheiten. Für die SCN2A Clinical Trials Readiness Study (SCN2A-CTRS) wurden 81 Familien aus der ganzen Welt rekrutiert und detaillierte klinische Daten und Informationen gesammelt, um ihre SCN2A-Varianten zu identifizieren. Das Durchschnittsalter betrug 5,4 Jahre. Der jüngste Teilnehmer war 1 Monat alt und der älteste 29 Jahre alt.

Das Northwestern-Team analysierte ausführlich die funktionellen Auswirkungen jeder SCN2A-Variante auf die Natriumkanäle –; winzige Tore in den Membranen von Nervenzellen, die den Fluss von Natriumionen in die Zelle steuern und den Neuronen im Gehirn helfen, richtig zu feuern. Varianten im SCN2A-Gen verändern die Funktionsweise des Natriumkanals. Je nach individueller Variante kann der Kanal hyperaktiv (Natriumionen fließen freier) oder völlig inaktiv (Kanal funktioniert überhaupt nicht) sein. Es gibt Varianten, die den Kanal auf komplexere Weise funktionieren lassen.

Die Studie ergab ein Wirkungsspektrum der SCN2A-Varianten auf die Natriumkanalfunktion, von hyperaktiven Kanälen bis hin zu vollständig inaktiven Kanälen. Wichtig ist, dass der klinische Zustand des Kindes mit der funktionellen Auswirkung auf den Kanal variierte. Hyperaktive Kanäle waren im Allgemeinen mit dem Beginn eines Anfalls in der ersten Lebenswoche verbunden. Eine stärkere Beeinträchtigung der Kanalfunktion trat häufiger auf, wenn das Alter des Anfallsbeginns höher war. Tatsächlich hatten fast alle Personen ohne Anfälle völlig inaktive Natriumkanäle.

Auch die Schwere anderer krankheitsbedingter Merkmale folgte diesem Gradienten, wobei diejenigen am stärksten beeinträchtigt waren (nicht in der Lage zu gehen, zu kommunizieren, zu essen, ihre Hände zu benutzen), das jüngste Alter bei Anfallsbeginn aufwiesen und hyperaktive Kanäle aufwiesen. Mit zunehmendem Alter bei Beginn der Anfälle und weniger aktiver Kanäle waren schwere neurologische Beeinträchtigungen beim Kind tendenziell weniger schwerwiegend.

Wir wussten zuvor, dass genetische Veränderungen im SCN2A-Gen mit Anfällen verbunden sind, die bereits in der Neugeborenenperiode und bis in die ersten Lebensjahre hinein beginnen. Wir hatten ein zu vereinfachtes Verständnis dieser Zusammenhänge.

„Unsere neue Studie klärt den Zusammenhang zwischen den funktionellen Folgen von SCN2A-Mutationen, dem primären Phänotyp (Autismus versus Epilepsie und Alter bei Anfallsbeginn bei Epilepsiepatienten) und der Gesamtschwere der Beeinträchtigungen des Kindes (Mobilität usw.).“

Dr. Alfred George, Mitkorrespondierender Autor, Lehrstuhl für Pharmakologie an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University

Erkenntnisse stellen das vorherrschende Verständnis in Frage

Unter Wissenschaftlern herrscht die weit verbreitete Auffassung vor, dass Anfälle im Frühstadium nur mit hyperaktiven Natriumkanälen in Zusammenhang stehen und unteraktive oder inaktive Kanäle mit Autismus in Zusammenhang stehen, sagte George. Allerdings ist es komplizierter, und bei Kindern mit frühem Beginn –; in den ersten drei Monaten, aber nach der unmittelbaren Neugeborenenperiode –; Sie haben keine hyperaktiven Kanäle.

„Das ist wichtig, weil neue Präzisionsmedikamente, die am besten für hyperaktive SCN2A-Varianten geeignet sind, für Menschen mit unteraktiven oder inaktiven Varianten schädlich sein könnten“, sagte George. „Wenn man sich nur auf das Alter des Anfallsbeginns als Kriterium für die Aufnahme in klinische Studien verlässt, besteht die Gefahr, dass ungeeignete Patienten einbezogen werden.“

Dr. Anne Berg, außerordentliche Professorin für Neurologie am Feinberg, leitende Forscherin des SCN2A-CTRS und Mitautorin der Studie betonte, dass „im Zeitalter der Präzisionsmedizin für seltene genetische Krankheiten diese Zusammenarbeit zwischen einer Familienstiftung und einem großen.“ Das vom NIH finanzierte Projekt ist ein Beispiel für die neuen Partnerschaften, die erforderlich sind und zunehmend entwickelt werden, um schnelle Antworten auf kritische Fragen zu liefern und den Grundstein für eine erfolgreiche Arzneimittelentwicklung für schwere neurologische Entwicklungsstörungen wie die mit SCN2A verbundenen zu legen.“

Das CTRS wurde von den Interessenvertretern der Patientengemeinschaft vorangetrieben und stellt genau die Art von Bemühungen dar, die durch das jüngste patientenorientierte Arzneimittelentwicklungsleitprogramm der US-amerikanischen Food and Drug Administration gefördert wurden, das selbst eine Reaktion auf ein Mandat des 21st Century Cures Act war, sagte Berg .

Christopher Thompson, wissenschaftlicher Assistenzprofessor für Pharmakologie am Feinberg, ist einer der Co-Erstautoren der Studie.

Quellen: