تظهر الدراسة كيف تؤثر التغيرات الجينية في جين SCN2A على مرض التوحد والصرع

تظهر الدراسة كيف تؤثر التغيرات الجينية في جين SCN2A على مرض التوحد والصرع

يعد التغير الجيني أو البديل في الجين المسمى SCN2A سببًا معروفًا لنوبات الأطفال واضطراب طيف التوحد والإعاقة الذهنية، بالإضافة إلى مجموعة متنوعة من الإعاقات المتوسطة إلى الشديدة الأخرى في الحركة والتواصل والتغذية والرؤية.

يمكن أن تختلف شدة هذه الاضطرابات بشكل كبير من شخص لآخر، ولكن لا يُعرف سوى القليل عما يحدث على مستوى بروتين SCN2A الذي يسبب هذه الاختلافات.

تساعد دراسة جديدة من جامعة Northwestern Medicine في تفسير كيفية تأثير التغيرات في جين SCN2A على إصابة الطفل بالتوحد أو الصرع، والعمر الذي تبدأ فيه النوبات لدى المصابين بالصرع، وشدة الإعاقات الأخرى لدى الطفل.

ونشرت الدراسة في 24 أبريلمخمجلة علم الأعصاب العليا.

ستساعد هذه النتائج في تحديد المرضى الأكثر ملاءمة للتجارب السريرية للعلاجات الدقيقة الجديدة، بما في ذلك تلك التي تستهدف جين SCN2A نفسه.

تحليل قنوات الصوديوم

تمثل الدراسة تعاونًا بين مختبر أكاديمي في جامعة نورث وسترن ومؤسسة FamilieSCN2A، وهي مجموعة مناصرة للأمراض النادرة يقودها الآباء. قامت دراسة الاستعداد للتجارب السريرية لـ SCN2A (SCN2A-CTRS) بتجنيد 81 عائلة من جميع أنحاء العالم وجمعت بيانات ومعلومات سريرية مفصلة لتحديد متغيرات SCN2A الخاصة بهم. وكان متوسط ​​العمر 5.4 سنوات. أصغر مشارك كان يبلغ من العمر شهرًا واحدًا وأكبرهم يبلغ من العمر 29 عامًا.

قام فريق نورث وسترن بتحليل التأثيرات الوظيفية لكل متغير من SCN2A على قنوات الصوديوم بالتفصيل. بوابات صغيرة في أغشية الخلايا العصبية تتحكم في تدفق أيونات الصوديوم إلى الخلية وتساعد الخلايا العصبية في الدماغ على العمل بشكل صحيح. تغير المتغيرات في جين SCN2A كيفية عمل قناة الصوديوم. اعتمادًا على المتغير الفردي، يمكن أن تكون القناة مفرطة النشاط (تتدفق أيونات الصوديوم بحرية أكبر) أو غير نشطة تمامًا (القناة لا تعمل على الإطلاق). هناك متغيرات تجعل القناة تعمل بطريقة أكثر تعقيدًا.

وجدت الدراسة مجموعة من تأثيرات متغيرات SCN2A على وظيفة قناة الصوديوم، بدءًا من القنوات المفرطة النشاط وحتى القنوات غير النشطة تمامًا. والأهم من ذلك أن الحالة السريرية للطفل تختلف باختلاف التأثير الوظيفي على القناة. ارتبطت القنوات المفرطة النشاط عمومًا ببداية النوبات في الأسبوع الأول من الحياة. حدث ضعف أكبر في وظيفة القناة بشكل متكرر عندما يكون عمر بداية النوبة أعلى. في الواقع، كان لدى جميع الأشخاص الذين لا يعانون من نوبات صرع تقريبًا قنوات صوديوم غير نشطة تمامًا.

كما اتبعت شدة السمات الأخرى المرتبطة بالمرض هذا التدرج، حيث كان الأشخاص الأكثر ضعفًا (غير قادرين على المشي والتواصل والأكل واستخدام أيديهم)، وكان عمرهم أصغر عند بداية النوبة، ولديهم قنوات مفرطة النشاط. مع زيادة العمر عند بداية النوبات وتصبح القنوات أقل نشاطا، يميل الخلل العصبي الشديد لدى الطفل إلى أن يكون أقل حدة.

كنا نعلم سابقًا أن التغيرات الجينية في جين SCN2A ترتبط بالنوبات التي تبدأ في وقت مبكر من فترة حديثي الولادة وتستمر حتى السنوات القليلة الأولى من الحياة. كان لدينا فهم مبسط للغاية لهذه العلاقات.

"توضح دراستنا الجديدة العلاقة بين العواقب الوظيفية لطفرات SCN2A، والنمط الظاهري الأولي (التوحد مقابل الصرع والعمر عند بداية النوبات لدى مرضى الصرع)، والشدة الإجمالية لإعاقات الطفل (التنقل، وما إلى ذلك)."

الدكتور ألفريد جورج،المؤلف المشارك,رئيس قسم الصيدلة في كلية الطب بجامعة نورث وسترن فاينبرج

وتتحدى النتائج التفاهمات السائدة

وقال جورج إن هناك اعتقادا واسع النطاق بين العلماء بأن النوبات في مرحلة مبكرة ترتبط فقط بقنوات الصوديوم المفرطة النشاط وأن القنوات غير النشطة أو غير النشطة ترتبط بمرض التوحد. ومع ذلك، فهو أكثر تعقيدا، وفي الأطفال الذين يعانون من بداية مبكرة –؛ في الأشهر الثلاثة الأولى، ولكن بعد فترة الولادة مباشرة -؛ ليس لديهم قنوات مفرطة النشاط.

وقال جورج: "هذا مهم لأن الأدوية الدقيقة الجديدة الأكثر ملاءمة لمتغيرات SCN2A المفرطة النشاط يمكن أن تكون ضارة للأشخاص الذين يعانون من متغيرات غير نشطة أو غير نشطة". "الاعتماد فقط على عمر بداية النوبات كمعيار لإدراجها في التجارب السريرية ينطوي على مخاطر تشمل المرضى غير المناسبين."

وأكدت الدكتورة آن بيرج، الأستاذة المساعدة في علم الأعصاب في فاينبرج، والباحثة الرئيسية في SCN2A-CTRS والمؤلفة المشاركة في الدراسة، أنه "في عصر الطب الدقيق للأمراض الوراثية النادرة، هذا التعاون بين مؤسسة عائلية وكبيرة." يعد المشروع الممول من المعاهد الوطنية للصحة مثالاً على الشراكات الجديدة اللازمة والتي يتم تطويرها بشكل متزايد لتقديم إجابات سريعة على الأسئلة الحرجة ووضع الأساس لتطوير أدوية ناجحة لاضطرابات النمو العصبي الشديدة مثل تلك المرتبطة بـ SCN2A.

وقال بيرج إن CTRS كان مدفوعًا من قبل أصحاب المصلحة في مجتمع المرضى ويمثل بالضبط نوع الجهد الذي روج له البرنامج الرئيسي لتطوير الأدوية التي تركز على المريض التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، وهو في حد ذاته استجابة لتفويض من قانون علاج القرن الحادي والعشرين.

كريستوفر طومسون، أستاذ مساعد باحث في علم الصيدلة في فاينبرج، هو أحد المؤلفين المشاركين في الدراسة الأوائل.

مصادر: