Проучване показва как генетичните промени в гена SCN2A влияят на аутизма и епилепсията

Проучване показва как генетичните промени в гена SCN2A влияят на аутизма и епилепсията

Генетична промяна или вариант на ген, наречен SCN2A, е известна причина за детски гърчове, разстройство от аутистичния спектър и интелектуални затруднения, както и различни други умерени до тежки увреждания в мобилността, комуникацията, храненето и зрението.

Тежестта на тези разстройства може да варира значително от човек на човек, но малко се знае какво се случва на нивото на протеина SCN2A, което причинява тези разлики.

Ново проучване от Northwestern Medicine помага да се обясни как промените в гена SCN2A влияят върху това дали детето развива аутизъм или епилепсия, възрастта, на която започват пристъпите при тези с епилепсия, и тежестта на другите увреждания на детето.

Проучването е публикувано на 24 априлмозъкводещо списание по неврология.

Тези резултати ще помогнат за по-доброто идентифициране на пациентите, които са най-подходящи за клинични изпитвания на нови прецизни терапии, включително тези, които са насочени към самия ген SCN2A.

Анализ на натриевите канали

Проучването представлява сътрудничество между академична лаборатория в Северозападния университет и фондация FamilieSCN2A, ръководена от родители група за застъпничество за редки заболявания. Проучването за готовност за клинични изпитвания на SCN2A (SCN2A-CTRS) набра 81 семейства от цял ​​свят и събра подробни клинични данни и информация, за да идентифицира техните варианти на SCN2A. Средната възраст е 5,4 години. Най-малкият участник беше на 1 месец, а най-възрастният на 29 години.

Екипът на Northwestern анализира подробно функционалните ефекти на всеки вариант на SCN2A върху натриевите канали -; малки порти в мембраните на нервните клетки, които контролират потока на натриеви йони в клетката и помагат на невроните в мозъка да се задействат правилно. Варианти в гена SCN2A променят начина, по който функционира натриевият канал. В зависимост от индивидуалния вариант каналът може да бъде хиперактивен (натриевите йони протичат по-свободно) или напълно неактивен (каналът изобщо не работи). Има варианти, които усложняват работата на канала.

Проучването установи спектър от ефекти на вариантите на SCN2A върху функцията на натриевия канал, от хиперактивни канали до напълно неактивни канали. Важно е, че клиничният статус на детето варира в зависимост от функционалното въздействие върху канала. Хиперактивните канали обикновено се свързват с появата на пристъпи през първата седмица от живота. По-голямо увреждане на функцията на канала се наблюдава по-често, когато възрастта на началото на припадъка е по-висока. Всъщност почти всички хора без гърчове са имали напълно неактивни натриеви канали.

Тежестта на други характеристики, свързани със заболяването, също следва този градиент, като тези с най-тежко увреждане (неспособни да ходят, да общуват, да се хранят, да използват ръцете си), имат най-млада възраст при настъпване на припадъци и имат хиперактивни канали. Тъй като възрастта на началото на припадъка се увеличава и каналите стават по-малко активни, тежкото неврологично увреждане при детето обикновено е по-малко тежко.

По-рано знаехме, че генетичните промени в гена SCN2A са свързани с гърчове, започващи още в неонаталния период и продължаващи през първите няколко години от живота. Имахме твърде опростено разбиране за тези взаимоотношения.

„Нашето ново проучване изяснява връзката между функционалните последици от мутациите на SCN2A, първичния фенотип (аутизъм спрямо епилепсия и възрастта при поява на припадъци при пациенти с епилепсия) и общата тежест на уврежданията на детето (мобилност и т.н.).“

Д-р Алфред Джордж,автор-кореспондент,Катедра по фармакология в Медицинския факултет на Фейнберг към Северозападния университет

Констатациите предизвикват преобладаващите разбирания

Има широко разпространено убеждение сред учените, че пристъпите в ранен стадий са свързани само с хиперактивни натриеви канали и че недостатъчно активните или неактивните канали са свързани с аутизма, каза Джордж. Тя обаче е по-сложна, а при деца с ранно начало –; през първите три месеца, но след непосредствения неонатален период -; Те нямат хиперактивни канали.

„Това е важно, защото новите прецизни лекарства, които са най-подходящи за хиперактивни варианти на SCN2A, могат да бъдат вредни за хора с недостатъчно активни или неактивни варианти“, каза Джордж. „Разчитането единствено на възрастта на начало на припадъка като критерий за включване в клинични изпитвания рискува включването на неподходящи пациенти.“

Д-р Ан Берг, доцент по неврология във Фейнберг, главен изследовател на SCN2A-CTRS и съавтор на изследването, подчертава, че „в ерата на прецизната медицина за редки генетични заболявания, това сътрудничество между семейна фондация и големи.“ Проектът, финансиран от NIH, е пример за новите партньорства, необходими и все повече развиващи се, за да осигурят бързи отговори на критични въпроси и да поставят основата за успешно разработване на лекарства за тежки разстройства на неврологичното развитие, като тези, свързани с SCN2A.

CTRS беше ръководен от заинтересовани страни от общността на пациентите и представлява точно вида усилия, насърчавани от неотдавнашната Водеща програма за разработване на лекарства на Американската администрация по храните и лекарствата, сама по себе си отговор на мандат от Закона за лечението на 21-ви век, каза Берг.

Кристофър Томпсън, научен асистент професор по фармакология във Фейнберг, е един от съавторите на изследването.

източници: