Studie ukazuje, jak genetické změny v genu SCN2A ovlivňují autismus a epilepsii

Studie ukazuje, jak genetické změny v genu SCN2A ovlivňují autismus a epilepsii

Genetická změna nebo varianta v genu zvaném SCN2A je známou příčinou dětských záchvatů, poruch autistického spektra a mentálního postižení, stejně jako řady dalších středně těžkých až těžkých poruch mobility, komunikace, výživy a zraku.

Závažnost těchto poruch se může velmi lišit od člověka k člověku, ale málo je známo o tom, co se děje na úrovni proteinu SCN2A, který tyto rozdíly způsobuje.

Nová studie z Northwestern Medicine pomáhá vysvětlit, jak změny v genu SCN2A ovlivňují, zda se u dítěte vyvine autismus nebo epilepsie, věk, ve kterém záchvaty začínají u pacientů s epilepsií, a závažnost dalších postižení dítěte.

Studie byla zveřejněna 24. dubnaMozekšpičkový neurologický časopis.

Tyto výsledky pomohou lépe identifikovat pacienty nejvhodnější pro klinické zkoušky nových přesných terapií, včetně těch, které se zaměřují na samotný gen SCN2A.

Analýza sodíkových kanálů

Studie představuje spolupráci mezi akademickou laboratoří na Northwestern University a nadací FamilieSCN2A Foundation, skupinou pro obhajování vzácných onemocnění vedenou rodiči. Studie připravenosti na klinické zkoušky SCN2A (SCN2A-CTRS) přijala 81 rodin z celého světa a shromáždila podrobná klinická data a informace k identifikaci jejich variant SCN2A. Průměrný věk byl 5,4 roku. Nejmladšímu účastníkovi byl 1 měsíc a nejstaršímu 29 let.

Northwestern tým podrobně analyzoval funkční účinky každé varianty SCN2A na sodíkové kanály -; drobné brány v membránách nervových buněk, které řídí tok sodíkových iontů do buňky a pomáhají neuronům v mozku správně zapálit. Varianty v genu SCN2A mění, jak funguje sodíkový kanál. V závislosti na individuální variantě může být kanál hyperaktivní (volněji proudí sodíkové ionty) nebo zcela neaktivní (kanál nefunguje vůbec). Existují varianty, díky nimž kanál funguje komplexněji.

Studie zjistila spektrum účinků variant SCN2A na funkci sodíkových kanálů, od hyperaktivních kanálů až po zcela neaktivní kanály. Důležité je, že klinický stav dítěte se měnil s funkčním dopadem na kanál. Hyperaktivní kanály byly obecně spojeny s nástupem záchvatů v prvním týdnu života. Větší poškození funkce kanálu se vyskytovalo častěji, když byl věk nástupu záchvatu vyšší. Ve skutečnosti téměř všichni lidé bez záchvatů měli zcela neaktivní sodíkové kanály.

Závažnost dalších vlastností souvisejících s onemocněním také sledovala tento gradient, přičemž ti nejvážněji postižení (neschopní chodit, komunikovat, jíst, používat ruce), měli nejnižší věk při nástupu záchvatu a měli hyperaktivní kanály. Jak se věk při nástupu záchvatu zvyšoval a kanály byly méně aktivní, těžká neurologická porucha u dítěte měla tendenci být méně závažná.

Již dříve jsme věděli, že genetické změny v genu SCN2A jsou spojeny se záchvaty začínajícími již v novorozeneckém období a pokračujícími do několika prvních let života. Měli jsme příliš zjednodušené chápání těchto vztahů.

„Naše nová studie objasňuje vztah mezi funkčními důsledky mutací SCN2A, primárním fenotypem (autismus versus epilepsie a věk při nástupu záchvatu u pacientů s epilepsií) a celkovou závažností postižení dítěte (mobilita atd.).

Dr. Alfred George,spolukorespondent,Předseda farmakologie na Northwestern University Feinberg School of Medicine

Zjištění zpochybňují převládající porozumění

Mezi vědci je rozšířený názor, že záchvaty v raném stádiu jsou spojeny pouze s hyperaktivními sodíkovými kanály a že nedostatečně aktivní nebo neaktivní kanály jsou spojeny s autismem, řekl George. Je to však složitější a u dětí s časným nástupem –; v prvních třech měsících, ale po bezprostředním novorozeneckém období -; Nemají hyperaktivní kanály.

"To je důležité, protože nové přesné léky, které jsou nejvhodnější pro hyperaktivní varianty SCN2A, by mohly být škodlivé pro lidi s nedostatečně aktivními nebo neaktivními variantami," řekl George. "Spoléhání se pouze na věk nástupu záchvatu jako kritéria pro zahrnutí do klinických studií riskuje včetně nevhodných pacientů."

Dr. Anne Berg, docentka neurologie na Feinbergu, hlavní řešitelka SCN2A-CTRS a spoluautorka studie, zdůraznila, že „v éře precizní medicíny pro vzácná genetická onemocnění tato spolupráce mezi rodinnou nadací a velkým“. Projekt financovaný NIH je příkladem nových partnerství, která jsou potřebná a stále více se rozvíjejí, aby poskytla rychlé odpovědi na kritické otázky a položila základy pro úspěšný vývoj léků na těžké neurovývojové poruchy, jako jsou ty, které jsou spojeny s SCN2A.

CTRS byl řízen zainteresovanými stranami z pacientské komunity a představuje přesně ten typ úsilí podporovaného nedávným programem zaměřeným na vývoj léčiv zaměřeným na pacienty v USA, který je sám o sobě reakcí na mandát zákona o léčbě 21. století, řekl Berg.

Christopher Thompson, odborný asistent pro výzkum farmakologie na Feinbergu, je jedním z prvních autorů studie.

Zdroje: