Undersøgelse viser, hvordan genetiske ændringer i SCN2A-genet påvirker autisme og epilepsi

Undersøgelse viser, hvordan genetiske ændringer i SCN2A-genet påvirker autisme og epilepsi

En genetisk ændring eller variant i et gen kaldet SCN2A er en kendt årsag til børneanfald, autismespektrumforstyrrelser og intellektuelle handicap, samt en række andre moderate til svære svækkelser i mobilitet, kommunikation, ernæring og syn.

Sværhedsgraden af ​​disse lidelser kan variere meget fra person til person, men man ved kun lidt om, hvad der sker på niveauet af SCN2A-proteinet, der forårsager disse forskelle.

En ny undersøgelse fra Northwestern Medicine hjælper med at forklare, hvordan ændringer i SCN2A-genet påvirker, om et barn udvikler autisme eller epilepsi, alderen, hvor anfald begynder hos dem med epilepsi, og sværhedsgraden af ​​barnets andre svækkelser.

Undersøgelsen blev offentliggjort den 24. aprilHjerneet top neurologisk tidsskrift.

Disse resultater vil hjælpe med bedre at identificere patienter, der er bedst egnede til kliniske forsøg med nye præcisionsterapier, herunder dem, der er målrettet mod selve SCN2A-genet.

Analyse af natriumkanaler

Undersøgelsen repræsenterer et samarbejde mellem et akademisk laboratorium ved Northwestern University og FamilieSCN2A Foundation, en forældre-ledet fortalergruppe for sjældne sygdomme. SCN2A Clinical Trials Readiness Study (SCN2A-CTRS) rekrutterede 81 familier fra hele verden og indsamlede detaljerede kliniske data og information for at identificere deres SCN2A-varianter. Gennemsnitsalderen var 5,4 år. Den yngste deltager var 1 måned og den ældste var 29 år.

Northwestern-holdet analyserede i detaljer de funktionelle virkninger af hver SCN2A-variant på natriumkanaler -; bittesmå porte i nervecellernes membraner, der styrer strømmen af ​​natriumioner ind i cellen og hjælper neuroner i hjernen med at fyre ordentligt. Varianter i SCN2A-genet ændrer, hvordan natriumkanalen fungerer. Afhængig af den enkelte variant kan kanalen være hyperaktiv (natriumioner flyder mere frit) eller fuldstændig inaktiv (kanalen virker slet ikke). Der er varianter, der får kanalen til at fungere på en mere kompleks måde.

Undersøgelsen fandt et spektrum af effekter af SCN2A-varianter på natriumkanalfunktionen, fra hyperaktive kanaler til fuldstændig inaktive kanaler. Det er vigtigt, at barnets kliniske status varierede med den funktionelle påvirkning af kanalen. Hyperaktive kanaler var generelt forbundet med anfald i den første uge af livet. Større svækkelse af kanalfunktionen forekom hyppigere, når alderen for anfaldsdebut var højere. Faktisk havde næsten alle mennesker uden anfald fuldstændig inaktive natriumkanaler.

Sværhedsgraden af ​​andre sygdomsrelaterede træk fulgte også denne gradient, hvor de mest alvorligt svækkede (ude af stand til at gå, kommunikere, spise, bruge hænderne), havde den yngste alder ved anfaldsstart og havde hyperaktive kanaler. Efterhånden som alderen ved anfaldsstart steg, og kanalerne blev mindre aktive, havde alvorlig neurologisk svækkelse hos barnet en tendens til at være mindre alvorlig.

Vi vidste tidligere, at genetiske ændringer i SCN2A-genet er forbundet med anfald, der begynder så tidligt som i den neonatale periode og fortsætter ind i de første par leveår. Vi havde en alt for forenklet forståelse af disse forhold.

"Vores nye undersøgelse afklarer forholdet mellem de funktionelle konsekvenser af SCN2A-mutationer, den primære fænotype (autisme versus epilepsi og alder ved anfaldsstart hos epilepsipatienter) og den overordnede sværhedsgrad af barnets svækkelse (mobilitet osv.)."

Dr. Alfred George,medkorresponderende forfatter,Formand for farmakologi ved Northwestern University Feinberg School of Medicine

Fund udfordrer gængse forståelser

Der er en udbredt tro blandt videnskabsmænd, at anfald i tidlige stadier kun er forbundet med hyperaktive natriumkanaler, og at underaktive eller inaktive kanaler er forbundet med autisme, sagde George. Det er dog mere kompliceret, og hos børn med tidlig debut –; i de første tre måneder, men efter den umiddelbare neonatale periode -; De har ikke hyperaktive kanaler.

"Dette er vigtigt, fordi ny præcisionsmedicin, der er bedst egnet til hyperaktive SCN2A-varianter, kan være skadelige for mennesker med underaktive eller inaktive varianter," sagde George. "Ved udelukkende at stole på alderen for anfaldsstart som et kriterium for inklusion i kliniske forsøg risici, herunder upassende patienter."

Dr. Anne Berg, lektor i neurologi ved Feinberg, hovedforsker af SCN2A-CTRS og medforfatter af undersøgelsen, understregede, at "i æraen med præcisionsmedicin til sjældne genetiske sygdomme, dette samarbejde mellem en familiefond og en stor." Det NIH-finansierede projekt er et eksempel på de nye partnerskaber, der er nødvendige og i stigende grad udvikles for at give hurtige svar på kritiske spørgsmål og lægge grundlaget for en vellykket udvikling af lægemidler til svære neuroudviklingslidelser som dem, der er forbundet med SCN2A."

CTRS blev drevet af patientsamfundets interessenter og repræsenterer præcis den type indsats, der fremmes af U.S. Food and Drug Administrations seneste Patient-Centered Drug Development Lead Program, i sig selv et svar på et mandat fra 21st Century Cures Act, sagde Berg.

Christopher Thompson, forskningsassistent professor i farmakologi ved Feinberg, er en af ​​studiets medførste forfattere.

Kilder: