Μελέτη δείχνει πώς οι γενετικές αλλαγές στο γονίδιο SCN2A επηρεάζουν τον αυτισμό και την επιληψία

Μελέτη δείχνει πώς οι γενετικές αλλαγές στο γονίδιο SCN2A επηρεάζουν τον αυτισμό και την επιληψία

Μια γενετική αλλαγή ή παραλλαγή σε ένα γονίδιο που ονομάζεται SCN2A είναι μια γνωστή αιτία παιδικών κρίσεων, διαταραχής του φάσματος του αυτισμού και διανοητικής αναπηρίας, καθώς και μια ποικιλία άλλων μέτριων έως σοβαρών βλαβών στην κινητικότητα, την επικοινωνία, τη διατροφή και την όραση.

Η σοβαρότητα αυτών των διαταραχών μπορεί να διαφέρει πολύ από άτομο σε άτομο, αλλά λίγα είναι γνωστά για το τι συμβαίνει στο επίπεδο της πρωτεΐνης SCN2A που προκαλεί αυτές τις διαφορές.

Μια νέα μελέτη από τη Northwestern Medicine εξηγεί πώς οι αλλαγές στο γονίδιο SCN2A επηρεάζουν αν ένα παιδί θα αναπτύξει αυτισμό ή επιληψία, την ηλικία στην οποία ξεκινούν οι κρίσεις σε άτομα με επιληψία και τη σοβαρότητα των άλλων βλαβών του παιδιού.

Η μελέτη δημοσιεύθηκε στις 24 ΑπριλίουΕγκέφαλοςκορυφαίο περιοδικό νευρολογίας.

Αυτά τα αποτελέσματα θα βοηθήσουν στην καλύτερη αναγνώριση των ασθενών που είναι πιο κατάλληλοι για κλινικές δοκιμές νέων θεραπειών ακριβείας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που στοχεύουν το ίδιο το γονίδιο SCN2A.

Ανάλυση καναλιών νατρίου

Η μελέτη αντιπροσωπεύει μια συνεργασία μεταξύ ενός ακαδημαϊκού εργαστηρίου στο Πανεπιστήμιο Northwestern και του Ιδρύματος FamilieSCN2A, μιας ομάδας υπεράσπισης των σπάνιων ασθενειών από τους γονείς. Η Μελέτη Ετοιμότητας Κλινικών Δοκιμών SCN2A (SCN2A-CTRS) στρατολόγησε 81 οικογένειες από όλο τον κόσμο και συνέλεξε λεπτομερή κλινικά δεδομένα και πληροφορίες για να αναγνωρίσει τις παραλλαγές SCN2A τους. Η μέση ηλικία ήταν 5,4 έτη. Ο μικρότερος συμμετέχων ήταν 1 μηνός και ο μεγαλύτερος 29 ετών.

Η ομάδα Northwestern ανέλυσε λεπτομερώς τις λειτουργικές επιδράσεις κάθε παραλλαγής SCN2A στα κανάλια νατρίου -. μικροσκοπικές πύλες στις μεμβράνες των νευρικών κυττάρων που ελέγχουν τη ροή των ιόντων νατρίου στο κύτταρο και βοηθούν τους νευρώνες στον εγκέφαλο να πυροδοτούνται σωστά. Οι παραλλαγές στο γονίδιο SCN2A αλλάζουν τον τρόπο λειτουργίας του διαύλου νατρίου. Ανάλογα με τη μεμονωμένη παραλλαγή, το κανάλι μπορεί να είναι υπερδραστήριο (τα ιόντα νατρίου ρέουν πιο ελεύθερα) ή εντελώς ανενεργό (το κανάλι δεν λειτουργεί καθόλου). Υπάρχουν παραλλαγές που κάνουν το κανάλι να λειτουργεί με πιο περίπλοκο τρόπο.

Η μελέτη βρήκε ένα φάσμα επιδράσεων των παραλλαγών SCN2A στη λειτουργία των καναλιών νατρίου, από υπερκινητικά κανάλια έως εντελώς ανενεργά κανάλια. Είναι σημαντικό ότι η κλινική κατάσταση του παιδιού διέφερε ανάλογα με τη λειτουργική επίπτωση στο κανάλι. Τα υπερκινητικά κανάλια σχετίστηκαν γενικά με την έναρξη των κρίσεων την πρώτη εβδομάδα της ζωής. Μεγαλύτερη έκπτωση της λειτουργίας του καναλιού εμφανιζόταν συχνότερα όταν η ηλικία έναρξης των κρίσεων ήταν μεγαλύτερη. Στην πραγματικότητα, σχεδόν όλοι οι άνθρωποι χωρίς επιληπτικές κρίσεις είχαν εντελώς ανενεργά κανάλια νατρίου.

Η βαρύτητα άλλων χαρακτηριστικών που σχετίζονται με τη νόσο ακολούθησε επίσης αυτή την κλίση, με εκείνους με τη σοβαρότερη αναπηρία (δεν μπορούν να περπατήσουν, να επικοινωνήσουν, να φάνε, να χρησιμοποιήσουν τα χέρια τους), να είχαν τη μικρότερη ηλικία κατά την έναρξη των κρίσεων και με υπερκινητικά κανάλια. Καθώς η ηλικία κατά την έναρξη των κρίσεων αυξανόταν και τα κανάλια έγιναν λιγότερο ενεργά, η σοβαρή νευρολογική έκπτωση στο παιδί έτεινε να είναι λιγότερο σοβαρή.

Γνωρίζαμε προηγουμένως ότι οι γενετικές αλλαγές στο γονίδιο SCN2A σχετίζονται με επιληπτικές κρίσεις που ξεκινούν ήδη από τη νεογνική περίοδο και συνεχίζονται στα πρώτα χρόνια της ζωής. Είχαμε μια υπερβολικά απλοποιημένη κατανόηση αυτών των σχέσεων.

«Η νέα μας μελέτη αποσαφηνίζει τη σχέση μεταξύ των λειτουργικών συνεπειών των μεταλλάξεων SCN2A, του πρωτογενούς φαινοτύπου (αυτισμός έναντι επιληψίας και ηλικία έναρξης κρίσεων σε ασθενείς με επιληψία) και της συνολικής σοβαρότητας των βλαβών του παιδιού (κινητικότητα, κ.λπ.).»

Δρ Alfred George,συν-αντίστοιχος συγγραφέας,Έδρα Φαρμακολογίας στο Northwestern University Feinberg School of Medicine

Τα ευρήματα αμφισβητούν τις επικρατούσες κατανοήσεις

Υπάρχει μια ευρέως διαδεδομένη πεποίθηση μεταξύ των επιστημόνων ότι οι επιληπτικές κρίσεις πρώιμου σταδίου σχετίζονται μόνο με υπερκινητικά κανάλια νατρίου και ότι τα υπολειτουργικά ή ανενεργά κανάλια συνδέονται με τον αυτισμό, είπε ο George. Ωστόσο, είναι πιο περίπλοκο και σε παιδιά με πρώιμη έναρξη –; κατά τους πρώτους τρεις μήνες, αλλά μετά την άμεση νεογνική περίοδο -? Δεν έχουν υπερκινητικά κανάλια.

«Αυτό είναι σημαντικό γιατί νέα φάρμακα ακριβείας που ταιριάζουν καλύτερα σε υπερκινητικές παραλλαγές SCN2A θα μπορούσαν να είναι επιβλαβή για άτομα με υπολειτουργικές ή ανενεργές παραλλαγές», είπε ο George. «Το να βασίζεσαι αποκλειστικά στην ηλικία έναρξης των επιληπτικών κρίσεων ως κριτήριο για την ένταξη σε κλινικές δοκιμές ενέχει κινδύνους συμπεριλαμβανομένων των ακατάλληλων ασθενών».

Η Δρ Anne Berg, αναπληρώτρια καθηγήτρια νευρολογίας στο Feinberg, κύρια ερευνήτρια του SCN2A-CTRS και συν-συγγραφέας της μελέτης, τόνισε ότι «στην εποχή της ιατρικής ακριβείας για σπάνιες γενετικές ασθένειες, αυτή η συνεργασία ανάμεσα σε ένα οικογενειακό ίδρυμα και ένα μεγάλο». Το έργο που χρηματοδοτείται από το NIH είναι ένα παράδειγμα των νέων συνεργασιών που χρειάζονται και αναπτύσσονται όλο και περισσότερο για να παρέχουν γρήγορες απαντήσεις σε κρίσιμα ερωτήματα και να θέσουν τα θεμέλια για την επιτυχή ανάπτυξη φαρμάκων για σοβαρές νευροαναπτυξιακές διαταραχές, όπως αυτές που σχετίζονται με το SCN2A.

Το CTRS καθοδηγήθηκε από ενδιαφερόμενους φορείς της κοινότητας ασθενών και αντιπροσωπεύει ακριβώς το είδος της προσπάθειας που προωθείται από το πρόσφατο Πρόγραμμα Ανάπτυξης Φαρμάκων με επίκεντρο τον Ασθενή της Αμερικανικής Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων, το οποίο αποτελεί απάντηση σε μια εντολή από τον Νόμο 21st Century Cures Act, είπε ο Berg.

Ο Christopher Thompson, επίκουρος καθηγητής φαρμακολογίας στο Feinberg, είναι ένας από τους πρώτους συγγραφείς της μελέτης.

Πηγές: