Un estudio muestra cómo los cambios genéticos en el gen SCN2A afectan al autismo y la epilepsia

Un estudio muestra cómo los cambios genéticos en el gen SCN2A afectan al autismo y la epilepsia

Un cambio genético o variante en un gen llamado SCN2A es una causa conocida de convulsiones infantiles, trastorno del espectro autista y discapacidad intelectual, así como una variedad de otras deficiencias moderadas a graves en la movilidad, la comunicación, la nutrición y la visión.

La gravedad de estos trastornos puede variar mucho de persona a persona, pero se sabe poco sobre lo que sucede a nivel de la proteína SCN2A que causa estas diferencias.

Un nuevo estudio de Northwestern Medicine ayuda a explicar cómo los cambios en el gen SCN2A afectan si un niño desarrolla autismo o epilepsia, la edad a la que comienzan las convulsiones en personas con epilepsia y la gravedad de otras deficiencias del niño.

El estudio fue publicado el 24 de abril.Cerebrouna de las principales revistas de neurología.

Estos resultados ayudarán a identificar mejor a los pacientes más adecuados para ensayos clínicos de nuevas terapias de precisión, incluidas aquellas dirigidas al propio gen SCN2A.

Análisis de canales de sodio.

El estudio representa una colaboración entre un laboratorio académico de la Universidad Northwestern y la Fundación FamilieSCN2A, un grupo de defensa de enfermedades raras dirigido por padres. El estudio de preparación para ensayos clínicos de SCN2A (SCN2A-CTRS) reclutó a 81 familias de todo el mundo y recopiló información y datos clínicos detallados para identificar sus variantes de SCN2A. La edad media fue de 5,4 años. El participante más joven tenía 1 mes y el mayor 29 años.

Las personas del noroeste analizaron detalladamente los efectos funcionales de cada variante de SCN2A en los canales de sodio -; pequeñas puertas en las membranas de las células nerviosas que controlan el flujo de iones de sodio hacia la célula y ayudan a las neuronas del cerebro a activarse correctamente. Las variantes del gen SCN2A cambian el funcionamiento del canal de sodio. Dependiendo de la variante individual, el canal puede estar hiperactivo (los iones de sodio fluyen más libremente) o completamente inactivo (el canal no funciona en absoluto). Existen variantes que hacen que el canal funcione de forma más compleja.

El estudio encontró un espectro de efectos de las variantes de SCN2A sobre la función de los canales de sodio, desde canales hiperactivos hasta canales completamente inactivos. Es importante destacar que el estado clínico del niño varió con el impacto funcional en el canal. Los canales hiperactivos generalmente se asociaron con la aparición de convulsiones en la primera semana de vida. Un mayor deterioro de la función del canal se produjo con mayor frecuencia cuando la edad de inicio de las convulsiones era mayor. De hecho, casi todas las personas sin convulsiones tenían canales de sodio completamente inactivos.

La gravedad de otras características relacionadas con la enfermedad también siguió este gradiente, siendo los más gravemente afectados (incapaces de caminar, comunicarse, comer, usar las manos), tener la edad más temprana al inicio de las convulsiones y tener canales hiperactivos. A medida que aumentaba la edad de inicio de las convulsiones y los canales se volvían menos activos, el deterioro neurológico grave en el niño tendía a ser menos grave.

Anteriormente sabíamos que los cambios genéticos en el gen SCN2A están asociados con convulsiones que comienzan ya en el período neonatal y continúan durante los primeros años de vida. Teníamos una comprensión demasiado simplificada de estas relaciones.

"Nuestro nuevo estudio aclara la relación entre las consecuencias funcionales de las mutaciones de SCN2A, el fenotipo primario (autismo versus epilepsia y edad de inicio de las convulsiones en pacientes con epilepsia) y la gravedad general de las deficiencias del niño (movilidad, etc.)".

Dr. Alfred George,coautor correspondiente,Cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern

Los hallazgos desafían los entendimientos prevalecientes

Existe una creencia generalizada entre los científicos de que las convulsiones en etapa temprana están asociadas sólo con canales de sodio hiperactivos y que los canales poco activos o inactivos están relacionados con el autismo, dijo George. Sin embargo, es más complicado y en niños con aparición temprana –; en los primeros tres meses, pero después del período neonatal inmediato -; No tienen canales hiperactivos.

"Esto es importante porque los nuevos medicamentos de precisión que se adaptan mejor a las variantes hiperactivas de SCN2A podrían ser perjudiciales para las personas con variantes poco activas o inactivas", dijo George. "Confiar únicamente en la edad de inicio de las convulsiones como criterio para la inclusión en ensayos clínicos corre el riesgo de incluir pacientes inadecuados".

La Dra. Anne Berg, profesora asociada de neurología en Feinberg, investigadora principal del SCN2A-CTRS y coautora del estudio, enfatizó que “en la era de la medicina de precisión para enfermedades genéticas raras, es necesaria esta colaboración entre una fundación familiar y una grande”. El proyecto financiado por los NIH es un ejemplo de las nuevas asociaciones necesarias y que se desarrollan cada vez más para proporcionar respuestas rápidas a preguntas críticas y sentar las bases para el desarrollo exitoso de fármacos para trastornos graves del neurodesarrollo como los asociados con SCN2A”.

El CTRS fue impulsado por partes interesadas de la comunidad de pacientes y representa exactamente el tipo de esfuerzo promovido por el reciente Programa Líder de Desarrollo de Medicamentos Centrado en el Paciente de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., que en sí mismo es una respuesta a un mandato de la Ley de Curas del Siglo XXI, dijo Berg.

Christopher Thompson, profesor asistente de investigación de farmacología en Feinberg, es uno de los primeros coautores del estudio.

Fuentes: