Uuring näitab, kuidas SCN2A geeni geneetilised muutused mõjutavad autismi ja epilepsiat

Uuring näitab, kuidas SCN2A geeni geneetilised muutused mõjutavad autismi ja epilepsiat

Geneetiline muutus või variant geenis, mida nimetatakse SCN2A-ks, on teadaolevalt lapseea krampide, autismispektri häire ja intellektipuude, aga ka mitmesuguste muude mõõdukate kuni raskete liikumis-, suhtlemis-, toitumis- ja nägemishäirete põhjus.

Nende häirete raskusaste võib inimeseti väga erineda, kuid vähe on teada, mis toimub SCN2A valgu tasemel, mis neid erinevusi põhjustab.

Northwestern Medicine'i uus uuring aitab selgitada, kuidas SCN2A geeni muutused mõjutavad seda, kas lapsel tekib autism või epilepsia, vanus, mil krambid algavad epilepsiaga patsientidel, ja lapse muude häirete raskusaste.

Uuring avaldati 24. aprillilAjuparim neuroloogiaajakiri.

Need tulemused aitavad paremini tuvastada patsiente, kes sobivad kõige paremini uute täppisteraapiate kliinilisteks uuringuteks, sealhulgas need, mis on suunatud SCN2A geenile.

Naatriumikanalite analüüs

Uuring kujutab endast koostööd Northwesterni ülikooli akadeemilise labori ja vanemate juhitud haruldaste haiguste propageerimisrühma FamilieSCN2A Foundation vahel. SCN2A kliiniliste uuringute valmisoleku uuring (SCN2A-CTRS) võttis tööle 81 perekonda üle maailma ning kogus üksikasjalikke kliinilisi andmeid ja teavet nende SCN2A variantide tuvastamiseks. Keskmine vanus oli 5,4 aastat. Noorim osaleja oli 1-kuune ja vanim 29-aastane.

Northwesterni meeskond analüüsis üksikasjalikult iga SCN2A variandi funktsionaalset mõju naatriumikanalitele -; pisikesed väravad närvirakkude membraanides, mis kontrollivad naatriumioonide voolu rakku ja aitavad aju neuronitel korralikult süttida. SCN2A geeni variandid muudavad naatriumikanali toimimist. Olenevalt individuaalsest variandist võib kanal olla hüperaktiivne (naatriumioonid voolavad vabamalt) või täiesti passiivne (kanal ei tööta üldse). On variante, mis panevad kanali keerulisemalt tööle.

Uuringus leiti SCN2A variantide mõju naatriumikanali funktsioonile, alates hüperaktiivsetest kanalitest kuni täiesti passiivsete kanaliteni. Oluline on see, et lapse kliiniline seisund varieerus sõltuvalt funktsionaalsest mõjust kanalile. Hüperaktiivseid kanaleid seostati üldiselt krambihoogude tekkega esimesel elunädalal. Suurem kanalifunktsiooni kahjustus esines sagedamini, kui krambihoogude alguse vanus oli kõrgem. Tegelikult olid peaaegu kõigil krambihoogudeta inimestel täiesti passiivsed naatriumikanalid.

Seda gradienti järgis ka teiste haigustega seotud tunnuste raskusaste: kõige raskema puudega inimesed (ei saa kõndida, suhelda, süüa, käsi kasutada), nende vanus oli krambihoogude alguses noorim ja neil on hüperaktiivsed kanalid. Kuna vanus krambihoo alguses suurenes ja kanalid muutusid vähem aktiivseks, oli lapse raske neuroloogiline kahjustus vähem tõsine.

Varem teadsime, et SCN2A geeni geneetilised muutused on seotud krambihoogudega, mis algavad juba vastsündinute perioodil ja jätkuvad esimestel eluaastatel. Meil oli nendest suhetest liiga lihtsustatud arusaam.

"Meie uus uuring selgitab seost SCN2A mutatsioonide funktsionaalsete tagajärgede, primaarse fenotüübi (autism versus epilepsia ja epilepsiahaigete vanus epilepsiahoogude alguses) ja lapse kahjustuste (liikuvus jne) üldise raskusastme vahel."

Dr Alfred George,kaaskorrespondent autor,Northwesterni ülikooli Feinbergi meditsiinikooli farmakoloogia õppetool

Leiud seavad väljakutse valitsevatele arusaamadele

Teadlaste seas on laialt levinud arvamus, et varajases staadiumis krambid on seotud ainult hüperaktiivsete naatriumikanalitega ja et väheaktiivsed või mitteaktiivsed kanalid on seotud autismiga, ütles George. See on aga keerulisem ja varajase algusega lastel –; esimese kolme kuu jooksul, kuid pärast vahetut vastsündinute perioodi -; Neil pole hüperaktiivseid kanaleid.

"See on oluline, kuna uued täppisravimid, mis sobivad kõige paremini hüperaktiivsete SCN2A variantidega, võivad olla kahjulikud inimestele, kellel on väheaktiivsed või mitteaktiivsed variandid," ütles George. "Kliinilistesse uuringutesse kaasamise kriteeriumina tuginedes ainult krambihoo alguse vanusele, sealhulgas sobimatud patsiendid."

Dr Anne Berg, Feinbergi neuroloogiadotsent, SCN2A-CTRS-i juhtivteadur ja uuringu kaasautor, rõhutas, et "haruldaste geneetiliste haiguste täppismeditsiini ajastul on see koostöö perekonna sihtasutuse ja suurettevõtte vahel." NIH rahastatud projekt on näide uutest partnerlustest, mida on vaja ja mida üha enam arendatakse, et anda kiireid vastuseid kriitilistele küsimustele ja panna alus edukale ravimite väljatöötamisele raskete neuroarenguhäirete jaoks, nagu need, mis on seotud SCN2A-ga.

CTRS-i juhtisid patsientide kogukonna sidusrühmad ja see esindab täpselt seda tüüpi jõupingutusi, mida edendas USA Toidu- ja Ravimiameti hiljutine patsiendikeskne ravimiarenduse juhtprogramm, mis ise on vastus 21. sajandi raviseadusest tulenevale mandaadile, ütles Berg.

Christopher Thompson, Feinbergi farmakoloogia abiprofessor, on üks uuringu kaasautoreid.

Allikad: