Tutkimus osoittaa, kuinka geneettiset muutokset SCN2A-geenissä vaikuttavat autismiin ja epilepsiaan

Tutkimus osoittaa, kuinka geneettiset muutokset SCN2A-geenissä vaikuttavat autismiin ja epilepsiaan

SCN2A-nimisen geenin geneettinen muutos tai muunnelma on tunnettu syy lapsuuden kohtauksiin, autismikirjon häiriöihin ja kehitysvammaisuuteen sekä moniin muihin kohtalaisiin tai vakaviin liikkuvuuden, kommunikoinnin, ravinnon ja näön heikkenemiseen.

Näiden häiriöiden vakavuus voi vaihdella suuresti henkilöstä toiseen, mutta vähän tiedetään, mitä tapahtuu SCN2A-proteiinin tasolla, joka aiheuttaa nämä erot.

Northwestern Medicinen uusi tutkimus auttaa selittämään, kuinka muutokset SCN2A-geenissä vaikuttavat siihen, kehittyykö lapsi autismiin vai epilepsiaan, ikään, jolloin kohtaukset alkavat epilepsiapotilailla, ja lapsen muiden vammojen vakavuuteen.

Tutkimus julkaistiin 24. huhtikuutaAivotsuosituin neurologinen lehti.

Nämä tulokset auttavat tunnistamaan paremmin potilaat, jotka soveltuvat parhaiten uusien tarkkuushoitojen kliinisiin kokeisiin, mukaan lukien ne, jotka kohdistuvat itse SCN2A-geeniin.

Natriumkanavien analyysi

Tutkimus edustaa yhteistyötä Northwestern Universityn akateemisen laboratorion ja vanhempien johtaman harvinaisten sairauksien edistämisryhmän FamilieSCN2A Foundationin välillä. SCN2A Clinical Trials Readiness Study (SCN2A-CTRS) -tutkimukseen valittiin 81 perhettä eri puolilta maailmaa ja kerättiin yksityiskohtaisia ​​kliinisiä tietoja ja tietoja heidän SCN2A-muunnosten tunnistamiseksi. Keski-ikä oli 5,4 vuotta. Nuorin osallistuja oli 1 kuukauden ikäinen ja vanhin 29-vuotias.

Northwestern-tiimi analysoi yksityiskohtaisesti kunkin SCN2A-variantin toiminnalliset vaikutukset natriumkanaviin -; hermosolujen kalvoissa olevat pienet portit, jotka ohjaavat natrium-ionien virtausta soluun ja auttavat aivojen hermosoluja toimimaan kunnolla. SCN2A-geenin muunnelmat muuttavat natriumkanavan toimintaa. Yksittäisestä versiosta riippuen kanava voi olla hyperaktiivinen (natriumionit virtaavat vapaammin) tai täysin passiivinen (kanava ei toimi ollenkaan). On olemassa muunnelmia, jotka tekevät kanavasta monimutkaisemman toiminnan.

Tutkimuksessa havaittiin SCN2A-varianttien vaikutusten kirjo natriumkanavan toimintaan hyperaktiivisista kanavista täysin inaktiivisiin kanaviin. Tärkeää on, että lapsen kliininen tila vaihteli kanavaan kohdistuvan toiminnallisen vaikutuksen mukaan. Hyperaktiiviset kanavat liittyivät yleensä kohtausten alkamiseen ensimmäisen elinviikon aikana. Suurempaa kanavan toiminnan heikkenemistä esiintyi useammin, kun kohtausten alkamisikä oli korkeampi. Itse asiassa lähes kaikilla ihmisillä, joilla ei ollut kohtauksia, oli täysin inaktiivisia natriumkanavia.

Myös muiden sairauksiin liittyvien ominaisuuksien vakavuus seurasi tätä gradienttia, ja kaikkein vakavimmin heikentyneet (eivät pysty kävelemään, kommunikoimaan, syömään, käyttämään käsiään), heillä oli nuorin ikä kohtauksen alkaessa ja heillä oli hyperaktiiviset kanavat. Kun ikä kohtausten alkaessa nousi ja kanavat muuttuivat vähemmän aktiivisiksi, lapsen vakava neurologinen vajaatoiminta oli yleensä vähemmän vakavaa.

Tiesimme aiemmin, että geneettiset muutokset SCN2A-geenissä liittyvät kohtauksiin, jotka alkavat jo vastasyntyneen kaudella ja jatkuvat muutaman ensimmäisen elämän vuoden aikana. Meillä oli liian yksinkertaistettu käsitys näistä suhteista.

"Uusi tutkimuksemme selvittää SCN2A-mutaatioiden toiminnallisten seurausten, ensisijaisen fenotyypin (autismi vs. epilepsia ja kohtausten alkamisikä epilepsiapotilailla) ja lapsen vamman yleisen vakavuuden (liikkuvuus jne.) välillä."

tohtori Alfred George,vastaava kirjoittaja,Farmakologian johtaja Northwestern Universityn Feinbergin lääketieteellisessä korkeakoulussa

Löydökset haastavat vallitsevat ymmärrykset

Tiedemiesten keskuudessa on laaja käsitys, että varhaisen vaiheen kohtaukset liittyvät vain hyperaktiivisiin natriumkanaviin ja että aliaktiiviset tai passiiviset kanavat liittyvät autismiin, George sanoi. Se on kuitenkin monimutkaisempi, ja lapsilla, joilla on varhainen alku; kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, mutta välittömästi vastasyntyneen ajanjakson jälkeen -; Heillä ei ole hyperaktiivisia kanavia.

"Tämä on tärkeää, koska uudet tarkkuuslääkkeet, jotka sopivat parhaiten hyperaktiivisiin SCN2A-muunnelmiin, voivat olla haitallisia ihmisille, joilla on aliaktiivisia tai inaktiivisia muunnelmia", George sanoi. "Uskominen pelkästään kohtausten alkamisiän kriteerinä kliinisissä tutkimuksissa riskien sisällyttämiselle, mukaan lukien sopimattomat potilaat."

Tohtori Anne Berg, Feinbergin neurologian apulaisprofessori, SCN2A-CTRS:n päätutkija ja tutkimuksen toinen kirjoittaja, korosti, että "harvinaisten geneettisten sairauksien tarkkuuslääketieteen aikakaudella tämä yhteistyö perhesäätiön ja suuren tahon välillä." NIH:n rahoittama hanke on esimerkki uusista kumppanuuksista, joita tarvitaan ja kehitetään yhä enemmän, jotta voidaan tarjota nopeita vastauksia kriittisiin kysymyksiin ja luoda perusta onnistuneelle lääkekehitykselle vakaviin hermoston kehityshäiriöihin, kuten SCN2A:han liittyviin sairauksiin.

CTRS:ää ohjasivat potilasyhteisön sidosryhmät, ja se edustaa täsmälleen sen tyyppistä työtä, jota Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston äskettäinen potilaskeskeinen lääkekehitysohjelma on edistänyt, joka on itsessään vastaus 21st Century Cures Actin toimeksiantoon, Berg sanoi.

Christopher Thompson, Feinbergin farmakologian apulaisprofessori, on yksi tutkimuksen ensimmäisistä kirjoittajista.

Lähteet: