Une étude montre comment les modifications génétiques du gène SCN2A affectent l'autisme et l'épilepsie

Une étude montre comment les modifications génétiques du gène SCN2A affectent l'autisme et l'épilepsie

Un changement génétique ou une variante d'un gène appelé SCN2A est une cause connue de convulsions chez l'enfant, de troubles du spectre autistique et de déficience intellectuelle, ainsi que de diverses autres déficiences modérées à graves en matière de mobilité, de communication, de nutrition et de vision.

La gravité de ces troubles peut varier considérablement d’une personne à l’autre, mais on sait peu de choses sur ce qui se passe au niveau de la protéine SCN2A à l’origine de ces différences.

Une nouvelle étude de Northwestern Medicine aide à expliquer comment les modifications du gène SCN2A affectent le fait qu'un enfant développe l'autisme ou l'épilepsie, l'âge auquel les crises commencent chez les personnes épileptiques et la gravité des autres déficiences de l'enfant.

L'étude a été publiée le 24 avrilCerveauune revue de premier plan en neurologie.

Ces résultats aideront à mieux identifier les patients les plus adaptés aux essais cliniques de nouvelles thérapies de précision, y compris celles qui ciblent le gène SCN2A lui-même.

Analyse des canaux sodiques

L'étude représente une collaboration entre un laboratoire universitaire de l'Université Northwestern et la Fondation FamilieSCN2A, un groupe de défense des maladies rares dirigé par des parents. L'étude de préparation aux essais cliniques SCN2A (SCN2A-CTRS) a recruté 81 familles du monde entier et collecté des données et des informations cliniques détaillées pour identifier leurs variantes SCN2A. L'âge moyen était de 5,4 ans. Le plus jeune participant avait 1 mois et le plus âgé 29 ans.

L'équipe du Nord-Ouest a analysé en détail les effets fonctionnels de chaque variante SCN2A sur les canaux sodiques - ; de minuscules portes dans les membranes des cellules nerveuses qui contrôlent le flux d’ions sodium dans la cellule et aident les neurones du cerveau à fonctionner correctement. Les variantes du gène SCN2A modifient le fonctionnement du canal sodium. Selon la variante individuelle, le canal peut être hyperactif (les ions sodium circulent plus librement) ou complètement inactif (le canal ne fonctionne pas du tout). Il existe des variantes qui font fonctionner le canal de manière plus complexe.

L'étude a révélé un spectre d'effets des variantes de SCN2A sur la fonction des canaux sodiques, depuis les canaux hyperactifs jusqu'aux canaux complètement inactifs. Il est important de noter que l'état clinique de l'enfant variait en fonction de l'impact fonctionnel sur le canal. Les canaux hyperactifs étaient généralement associés à l’apparition de crises au cours de la première semaine de vie. Une altération plus importante de la fonction canalaire était plus fréquente lorsque l'âge du début des crises était plus élevé. En fait, presque toutes les personnes sans crises avaient des canaux sodiques complètement inactifs.

La gravité d'autres caractéristiques liées à la maladie suivait également ce gradient, les personnes les plus gravement atteintes (incapables de marcher, de communiquer, de manger, d'utiliser leurs mains), étant les plus jeunes au début des crises et présentant des canaux hyperactifs. À mesure que l’âge au début des crises augmentait et que les canaux devenaient moins actifs, les troubles neurologiques graves chez l’enfant avaient tendance à être moins graves.

Nous savions auparavant que les modifications génétiques du gène SCN2A sont associées à des convulsions commençant dès la période néonatale et se poursuivant au cours des premières années de la vie. Nous avions une compréhension trop simplifiée de ces relations.

"Notre nouvelle étude clarifie la relation entre les conséquences fonctionnelles des mutations de SCN2A, le phénotype primaire (autisme versus épilepsie et âge au début des crises chez les patients épileptiques) et la gravité globale des déficiences de l'enfant (mobilité, etc.)."

Dr Alfred George,auteur co-correspondant,Chaire de pharmacologie à la faculté de médecine Feinberg de l'Université Northwestern

Les résultats remettent en question les idées reçues

Il existe une croyance largement répandue parmi les scientifiques selon laquelle les crises à un stade précoce sont associées uniquement à des canaux sodiques hyperactifs et que les canaux sous-actifs ou inactifs sont liés à l'autisme, a déclaré George. Cependant, c'est plus compliqué, et chez les enfants avec un début précoce – ; dans les trois premiers mois, mais après la période néonatale immédiate - ; Ils n'ont pas de canaux hyperactifs.

"C'est important car les nouveaux médicaments de précision les mieux adaptés aux variantes hyperactives de SCN2A pourraient être nocifs pour les personnes présentant des variantes sous-actives ou inactives", a déclaré George. "Se fier uniquement à l'âge du début des crises comme critère d'inclusion dans les essais cliniques risque d'inclure des patients inappropriés."

Le Dr Anne Berg, professeur agrégé de neurologie à Feinberg, chercheur principal du SCN2A-CTRS et co-auteur de l'étude, a souligné qu'« à l'ère de la médecine de précision pour les maladies génétiques rares, cette collaboration entre une fondation familiale et une grande entreprise ». Le projet financé par le NIH est un exemple des nouveaux partenariats nécessaires et de plus en plus développés pour fournir des réponses rapides aux questions critiques et jeter les bases d’un développement réussi de médicaments pour les troubles neurodéveloppementaux graves tels que ceux associés au SCN2A.

Le CTRS a été piloté par des acteurs de la communauté des patients et représente exactement le type d'effort promu par le récent programme principal de développement de médicaments centré sur le patient de la Food and Drug Administration des États-Unis, lui-même une réponse à un mandat du 21st Century Cures Act, a déclaré Berg.

Christopher Thompson, professeur adjoint de recherche en pharmacologie à Feinberg, est l'un des co-premiers auteurs de l'étude.

Sources :