Lo studio mostra come i cambiamenti genetici nel gene SCN2A influenzano l'autismo e l'epilessia

Lo studio mostra come i cambiamenti genetici nel gene SCN2A influenzano l'autismo e l'epilessia

Un cambiamento genetico o una variante in un gene chiamato SCN2A è una causa nota di convulsioni infantili, disturbi dello spettro autistico e disabilità intellettiva, nonché una varietà di altri disturbi da moderati a gravi nella mobilità, nella comunicazione, nella nutrizione e nella vista.

La gravità di questi disturbi può variare notevolmente da persona a persona, ma si sa poco su ciò che accade a livello della proteina SCN2A che causa queste differenze.

Un nuovo studio della Northwestern Medicine aiuta a spiegare come i cambiamenti nel gene SCN2A influenzano se un bambino sviluppa autismo o epilessia, l'età in cui iniziano le convulsioni in quelli affetti da epilessia e la gravità degli altri disturbi del bambino.

Lo studio è stato pubblicato il 24 aprileCervellouna delle migliori riviste di neurologia.

Questi risultati aiuteranno a identificare meglio i pazienti più idonei per gli studi clinici su nuove terapie di precisione, comprese quelle che prendono di mira il gene SCN2A stesso.

Analisi dei canali del sodio

Lo studio rappresenta una collaborazione tra un laboratorio accademico della Northwestern University e la Fondazione FamilieSCN2A, un gruppo di difesa delle malattie rare guidato da genitori. Lo studio SCN2A Clinical Trials Readiness Study (SCN2A-CTRS) ha reclutato 81 famiglie da tutto il mondo e raccolto dati clinici dettagliati e informazioni per identificare le loro varianti SCN2A. L'età media era di 5,4 anni. Il partecipante più giovane aveva 1 mese e il più anziano aveva 29 anni.

Il team della Northwestern ha analizzato in dettaglio gli effetti funzionali di ciascuna variante SCN2A sui canali del sodio -; minuscoli cancelli nelle membrane delle cellule nervose che controllano il flusso di ioni sodio nella cellula e aiutano i neuroni nel cervello ad attivarsi correttamente. Le varianti del gene SCN2A modificano il funzionamento del canale del sodio. A seconda della variante individuale, il canale può essere iperattivo (gli ioni sodio fluiscono più liberamente) o completamente inattivo (il canale non funziona affatto). Esistono varianti che fanno funzionare il canale in modo più complesso.

Lo studio ha rilevato uno spettro di effetti delle varianti SCN2A sulla funzione dei canali del sodio, dai canali iperattivi ai canali completamente inattivi. È importante sottolineare che lo stato clinico del bambino variava in base all'impatto funzionale sul canale. I canali iperattivi erano generalmente associati all’insorgenza di crisi epilettiche nella prima settimana di vita. Una maggiore compromissione della funzione canalare si verificava più frequentemente quando l’età di insorgenza delle crisi era più elevata. Infatti, quasi tutte le persone senza crisi avevano i canali del sodio completamente inattivi.

Anche la gravità di altre caratteristiche correlate alla malattia ha seguito questo gradiente, con quelli più gravemente compromessi (incapaci di camminare, comunicare, mangiare, usare le mani), che avevano l'età più giovane all'inizio delle crisi e avevano canali iperattivi. Man mano che l'età all'esordio delle crisi aumentava e i canali diventavano meno attivi, il grave danno neurologico nel bambino tendeva ad essere meno grave.

Sapevamo in precedenza che i cambiamenti genetici nel gene SCN2A sono associati a convulsioni che iniziano già nel periodo neonatale e continuano nei primi anni di vita. Avevamo una comprensione eccessivamente semplificata di queste relazioni.

"Il nostro nuovo studio chiarisce la relazione tra le conseguenze funzionali delle mutazioni SCN2A, il fenotipo primario (autismo rispetto all'epilessia ed età all'insorgenza delle crisi nei pazienti epilettici) e la gravità complessiva dei disturbi del bambino (mobilità, ecc.)."

Dottor Alfred George,autore co-corrispondente,Cattedra di Farmacologia presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University

I risultati mettono in discussione le interpretazioni prevalenti

C'è una convinzione diffusa tra gli scienziati che le crisi epilettiche allo stadio iniziale siano associate solo a canali del sodio iperattivi e che i canali sottoattivi o inattivi siano collegati all'autismo, ha detto George. Tuttavia, è più complicato, e nei bambini con esordio precoce –; nei primi tre mesi, ma dopo l'immediato periodo neonatale -; Non hanno canali iperattivi.

“Questo è importante perché i nuovi farmaci di precisione che sono più adatti alle varianti iperattive di SCN2A potrebbero essere dannosi per le persone con varianti ipoattive o inattive”, ha affermato George. “Basarsi esclusivamente sull’età di insorgenza delle crisi come criterio per l’inclusione negli studi clinici rischia di includere pazienti inappropriati”.

La dottoressa Anne Berg, professoressa associata di neurologia alla Feinberg, ricercatrice principale dello studio SCN2A-CTRS e coautrice dello studio, ha sottolineato che “nell’era della medicina di precisione per le malattie genetiche rare, questa collaborazione tra una fondazione familiare e una grande”. Il progetto finanziato dall’NIH è un esempio delle nuove partnership necessarie e sempre più in fase di sviluppo per fornire risposte rapide a domande critiche e gettare le basi per uno sviluppo farmacologico di successo per gravi disturbi dello sviluppo neurologico come quelli associati a SCN2A”.

Il CTRS è stato promosso dalle parti interessate della comunità di pazienti e rappresenta esattamente il tipo di impegno promosso dal recente Patient-Centered Drug Development Lead Program della Food and Drug Administration statunitense, a sua volta una risposta a un mandato del 21st Century Cures Act, ha affermato Berg.

Christopher Thompson, professore assistente ricercatore di farmacologia alla Feinberg, è uno dei co-primi autori dello studio.

Fonti: