Pētījums parāda, kā ģenētiskās izmaiņas SCN2A gēnā ietekmē autismu un epilepsiju

Pētījums parāda, kā ģenētiskās izmaiņas SCN2A gēnā ietekmē autismu un epilepsiju

Ģenētiskās izmaiņas vai variants gēnā, ko sauc par SCN2A, ir zināms cēlonis bērnības krampjiem, autisma spektra traucējumiem un intelektuālās attīstības traucējumiem, kā arī dažādiem citiem vidēji smagiem vai smagiem mobilitātes, komunikācijas, uztura un redzes traucējumiem.

Šo traucējumu smagums dažādiem cilvēkiem var būt ļoti atšķirīgs, taču maz ir zināms par to, kas notiek SCN2A proteīna līmenī, kas izraisa šīs atšķirības.

Jauns pētījums no Northwestern Medicine palīdz izskaidrot, kā izmaiņas SCN2A gēnā ietekmē to, vai bērnam attīstās autisms vai epilepsija, vecumu, kurā sākas krampji epilepsijas slimniekiem, un citu bērna traucējumu smagumu.

Pētījums tika publicēts 24. aprīlīSmadzenespopulārākais neiroloģijas žurnāls.

Šie rezultāti palīdzēs labāk identificēt pacientus, kas ir vispiemērotākie jaunu precīzas terapijas klīniskajiem pētījumiem, tostarp tiem, kas ir vērsti uz pašu SCN2A gēnu.

Nātrija kanālu analīze

Pētījums ir sadarbība starp Ziemeļrietumu universitātes akadēmisko laboratoriju un FamilieSCN2A fondu, vecāku vadītu reto slimību aizstāvības grupu. SCN2A klīnisko pētījumu gatavības pētījums (SCN2A-CTRS) pieņēma darbā 81 ģimeni no visas pasaules un apkopoja detalizētus klīniskos datus un informāciju, lai identificētu viņu SCN2A variantus. Vidējais vecums bija 5,4 gadi. Jaunākajam dalībniekam bija 1 mēnesis, bet vecākajam – 29 gadi.

Ziemeļrietumu komanda detalizēti analizēja katra SCN2A varianta funkcionālo ietekmi uz nātrija kanāliem -; sīki vārti nervu šūnu membrānās, kas kontrolē nātrija jonu plūsmu šūnā un palīdz smadzeņu neironiem pareizi iedegties. SCN2A gēna varianti maina nātrija kanāla darbību. Atkarībā no individuālā varianta kanāls var būt hiperaktīvs (nātrija joni plūst brīvāk) vai pilnīgi neaktīvs (kanāls nedarbojas vispār). Ir varianti, kas liek kanālam darboties sarežģītāk.

Pētījumā tika atklāts SCN2A variantu ietekmes spektrs uz nātrija kanālu funkciju, sākot no hiperaktīviem kanāliem līdz pilnīgi neaktīviem kanāliem. Svarīgi, ka bērna klīniskais stāvoklis mainījās atkarībā no funkcionālās ietekmes uz kanālu. Hiperaktīvi kanāli parasti bija saistīti ar krampju rašanos pirmajā dzīves nedēļā. Lielāki kanāla funkcijas traucējumi radās biežāk, ja krampju sākuma vecums bija lielāks. Faktiski gandrīz visiem cilvēkiem bez krampjiem bija pilnīgi neaktīvi nātrija kanāli.

Citu ar slimību saistītu pazīmju smagums arī sekoja šim gradientam, proti, tiem, kuriem ir vissmagākie traucējumi (nespēj staigāt, sazināties, ēst, lietot rokas), viņiem bija jaunākais vecums krampju sākumā un viņiem ir hiperaktīvi kanāli. Pieaugot vecumam lēkmju sākumā un kanāliem kļūstot mazāk aktīviem, smagi neiroloģiski traucējumi bērnam bija mazāk smagi.

Mēs iepriekš zinājām, ka ģenētiskās izmaiņas SCN2A gēnā ir saistītas ar krampjiem, kas sākas jau jaundzimušā periodā un turpinās pirmajos dzīves gados. Mums bija pārāk vienkāršota izpratne par šīm attiecībām.

"Mūsu jaunais pētījums precizē saistību starp SCN2A mutāciju funkcionālajām sekām, primāro fenotipu (autismu pret epilepsiju un epilepsijas pacientu vecumu lēkmju sākumā) un vispārējo bērna traucējumu smagumu (mobilitāte utt.)."

Dr. Alfrēds Džordžs,līdzautors,Ziemeļrietumu universitātes Feinbergas Medicīnas skolas farmakoloģijas katedra

Atklājumi izaicina valdošo izpratni

Zinātnieku vidū ir plaši izplatīts uzskats, ka agrīnās stadijas krampji ir saistīti tikai ar hiperaktīviem nātrija kanāliem un ka nepietiekami aktīvi vai neaktīvi kanāli ir saistīti ar autismu, sacīja Džordžs. Tomēr tas ir sarežģītāk, un bērniem ar agrīnu sākumu –; pirmajos trīs mēnešos, bet pēc tūlītējā jaundzimušā perioda -; Viņiem nav hiperaktīvu kanālu.

"Tas ir svarīgi, jo jaunas precīzas zāles, kas ir vislabāk piemērotas hiperaktīviem SCN2A variantiem, var būt kaitīgas cilvēkiem ar neaktīviem vai neaktīviem variantiem," sacīja Džordžs. "Paļaujoties tikai uz lēkmju sākuma vecumu kā kritēriju, lai iekļautu riskus klīniskajos pētījumos, tostarp nepiemērotus pacientus."

Doktore Anne Berga, Feinbergas neiroloģijas asociētā profesore, SCN2A-CTRS galvenā pētniece un pētījuma līdzautore, uzsvēra, ka "reto ģenētisko slimību precīzās medicīnas laikmetā šī sadarbība starp ģimenes fondu un lielu." NIH finansētais projekts ir piemērs jaunām partnerībām, kas nepieciešamas un arvien vairāk tiek izstrādātas, lai sniegtu ātras atbildes uz kritiskiem jautājumiem un liktu pamatu veiksmīgai zāļu izstrādei smagiem neirodeģeneratīvās attīstības traucējumiem, piemēram, tiem, kas saistīti ar SCN2A.

CTRS vadīja pacientu kopienas ieinteresētās personas, un tas atspoguļo tieši tādus centienus, kādus veicināja ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes nesenā uz pacientu vērstā zāļu izstrādes vadošā programma, kas pati par sevi ir atbilde uz 21. gadsimta ārstēšanas likuma mandātu, sacīja Bergs.

Kristofers Tompsons, Feinbergas farmakoloģijas zinātniskais asistents, ir viens no pētījuma pirmajiem autoriem.

Avoti: