Studie viser hvordan genetiske endringer i SCN2A-genet påvirker autisme og epilepsi

Studie viser hvordan genetiske endringer i SCN2A-genet påvirker autisme og epilepsi

En genetisk endring eller variant i et gen kalt SCN2A er en kjent årsak til barndomsanfall, autismespekterforstyrrelse og intellektuell funksjonshemming, samt en rekke andre moderate til alvorlige svekkelser i mobilitet, kommunikasjon, ernæring og syn.

Alvorlighetsgraden av disse lidelsene kan variere mye fra person til person, men lite er kjent om hva som skjer på nivået av SCN2A-proteinet som forårsaker disse forskjellene.

En ny studie fra Northwestern Medicine hjelper til med å forklare hvordan endringer i SCN2A-genet påvirker hvorvidt et barn utvikler autisme eller epilepsi, alderen når anfall begynner hos de med epilepsi, og alvorlighetsgraden av barnets andre svekkelser.

Studien ble publisert 24. aprilHjerneet topp nevrologisk tidsskrift.

Disse resultatene vil bidra til bedre å identifisere pasienter som er best egnet for kliniske studier av nye presisjonsterapier, inkludert de som er rettet mot SCN2A-genet selv.

Analyse av natriumkanaler

Studien representerer et samarbeid mellom et akademisk laboratorium ved Northwestern University og FamilieSCN2A Foundation, en foreldreledet gruppe for sjeldne sykdommer. SCN2A Clinical Trials Readiness Study (SCN2A-CTRS) rekrutterte 81 familier fra hele verden og samlet inn detaljerte kliniske data og informasjon for å identifisere deres SCN2A-varianter. Gjennomsnittsalderen var 5,4 år. Den yngste deltakeren var 1 måned og den eldste var 29 år.

Northwestern-teamet analyserte i detalj de funksjonelle effektene av hver SCN2A-variant på natriumkanaler -; ørsmå porter i membranene til nervecellene som kontrollerer strømmen av natriumioner inn i cellen og hjelper nevroner i hjernen å fyre riktig. Varianter i SCN2A-genet endrer hvordan natriumkanalen fungerer. Avhengig av den enkelte varianten kan kanalen være hyperaktiv (natriumioner flyter friere) eller helt inaktiv (kanalen fungerer ikke i det hele tatt). Det finnes varianter som gjør at kanalen fungerer på en mer kompleks måte.

Studien fant et spekter av effekter av SCN2A-varianter på natriumkanalfunksjon, fra hyperaktive kanaler til helt inaktive kanaler. Viktigere er at barnets kliniske status varierte med den funksjonelle innvirkningen på kanalen. Hyperaktive kanaler var generelt assosiert med anfallsutbrudd i den første uken av livet. Større svekkelse av kanalfunksjonen forekom hyppigere når alderen for anfallsdebut var høyere. Faktisk hadde nesten alle personer uten anfall fullstendig inaktive natriumkanaler.

Alvorlighetsgraden av andre sykdomsrelaterte funksjoner fulgte også denne gradienten, med de som var mest alvorlig svekket (ikke i stand til å gå, kommunisere, spise, bruke hendene), som hadde den yngste alderen ved anfallsdebut og hyperaktive kanaler. Ettersom alderen ved anfallsstart økte og kanalene ble mindre aktive, hadde alvorlig nevrologisk svekkelse hos barnet en tendens til å være mindre alvorlig.

Vi visste tidligere at genetiske endringer i SCN2A-genet er assosiert med anfall som begynner så tidlig som i nyfødtperioden og fortsetter inn i de første årene av livet. Vi hadde en altfor forenklet forståelse av disse sammenhengene.

"Vår nye studie klargjør forholdet mellom de funksjonelle konsekvensene av SCN2A-mutasjoner, den primære fenotypen (autisme versus epilepsi og alder ved anfallsutbrudd hos epilepsipasienter), og den generelle alvorlighetsgraden av barnets svekkelser (mobilitet, etc.)."

Dr. Alfred George,medkorresponderende forfatter,Leder for farmakologi ved Northwestern University Feinberg School of Medicine

Funn utfordrer rådende forståelser

Det er en utbredt oppfatning blant forskere at anfall i tidlig stadium bare er assosiert med hyperaktive natriumkanaler og at underaktive eller inaktive kanaler er knyttet til autisme, sa George. Det er imidlertid mer komplisert, og hos barn med tidlig debut –; i de første tre månedene, men etter den umiddelbare neonatale perioden -; De har ikke hyperaktive kanaler.

"Dette er viktig fordi nye presisjonsmedisiner som er best egnet til hyperaktive SCN2A-varianter kan være skadelige for personer med underaktive eller inaktive varianter," sa George. "Å stole utelukkende på alder for anfallsutbrudd som et kriterium for inkludering i kliniske studier risikerer inkludert upassende pasienter."

Dr. Anne Berg, førsteamanuensis i nevrologi ved Feinberg, hovedetterforsker av SCN2A-CTRS og medforfatter av studien, understreket at "i en tid med presisjonsmedisin for sjeldne genetiske sykdommer, dette samarbeidet mellom en familiestiftelse og en stor." Det NIH-finansierte prosjektet er et eksempel på de nye partnerskapene som trengs og utvikles i økende grad for å gi raske svar på kritiske spørsmål og legge grunnlaget for vellykket medikamentutvikling for alvorlige nevroutviklingsforstyrrelser som de som er forbundet med SCN2A.

CTRS ble drevet av interessenter i pasientsamfunnet og representerer nøyaktig den type innsats som fremmes av U.S. Food and Drug Administrations nylige pasientsentrerte legemiddelutviklingslederprogram, i seg selv et svar på et mandat fra 21st Century Cures Act, sa Berg.

Christopher Thompson, forskningsassistentprofessor i farmakologi ved Feinberg, er en av studiens medforfattere.

Kilder: